什么是蛋白质折叠错误导致的疾病 研究有哪些意义

摘要：蛋白质是生物生命活动功能的执行者，从新陈代谢到疾病免疫，都离不开蛋白质的作用。蛋白质拥有复杂的结构，具有完整一级结构的多肽或蛋白质, 只有当其折叠形成正确的三维空间结构才能具有正常的生物学功能。然而，蛋白质折叠成复杂的空间结构并不是那么容易的，常常伴随着错误折叠。错误折叠的蛋白质不仅丧失生物学功能，还会引起疾病。本文重点讨论了蛋白质折叠理论以及蛋白质错误折叠有关的疾病。 关键词：蛋白质折叠；分子伴侣；疾病  蛋白质是生物生命活动功能的执行者，消化食物，代谢废物，激素作用，肢体运动等等活动，都有蛋白质贯穿始终。蛋白质的一级结构决定空间结构，蛋白质的二、三、四级结构均属空间结构，即构象。稳定蛋白质三维结构的作用力包括共价键和次级键。肽键和二硫键都是属于共价键，次级键有氢键、疏水键、盐键和范德华力。统而言之，蛋白质的一级结构主要作用力是肽键，二级结构是氢键，而三、四级结构则是疏水作用。  随着科学技术的发展，人们已经可以通过氨基酸的“三联密码”了解其基因组序列，然而，基因序列对于认识蛋白质的功能以及其作用机理是远远不够的，我们还需要了解其空间结构和折叠方法。  蛋白质可凭借相互作用在特定的细胞环境(特定的酸碱度、温度等)下自我组装，这种过程被称为蛋白质折叠。蛋白质折叠的研究，狭义的说就是研究蛋白质特定三维空间结构形成的规律、稳定性和与其生物活性的关系。 1 蛋白质折叠理论的发展  早在20世纪30年代，我国科学家吴宪就提出了蛋白质变性问题，大约同一时期，英国剑桥大学的Bernal发现蛋白折叠是一个物理过程，且能在试管中进行。

老年痴呆症(Alzheimer)：在患早老性痴呆病人的脑中, 塞满了由错误折叠蛋白质形成的杂乱的蛋白质簇. 通常有两类蛋白质的沉积: 含有淀粉样β蛋白(Aβ) 的淀粉样斑, 和由tau 蛋白引起的神经细胞内自损伤。 4.2.2 帕金森氏病( Parkinson)：最近的研究表明Parkinson 病可能源于蛋白质的错误折叠。在Parkinson 病中, 随意运动的控制能力逐渐丧失,因为能产生多巴胺的神经细胞逐步被破坏, 其原因和发生的途径尚不清楚癌症( Cancer)  一些癌症是由蛋白质稳定性改变引起的疾病。细胞的分裂是由抑癌物(tumour repressor) 严格控制的。如果由于突变使在某细胞内的tumour repressor 丧失功能, 细胞将进行不能控制的分裂,最后导致癌症。现在发现50 %以上的癌症是基因p53 突变引起的, 有些是因为降低了p53 蛋白的稳定性。

肺气肿( emphysema)  常见的肺部疾病, 部分病因是由于肝脏产生的α1-抗胰蛋白酶(α1-antit rypsin) 蛋白的突变。有缺陷的α1-antit rypsin 以错误折叠的形式聚集在肝脏中, 不能执行正常的保护肺脏的功能，蛋白质积聚在肝脏也引起肝脏的损伤[3]。 5蛋白质错误折叠引起的疾病的治疗 5.1基因治疗  由遗传性突变引起的蛋白质折叠错误可通过导入基因进行治疗。 5.2防止或修复蛋白质错误折叠的药物治疗  至今, 尚无有效的治疗的药物,但出现了一些有希望的治疗制剂，如： Anthracycline ( 4′2 indo24′2 deoxy2doxorubicin ,IDX) , 可以与淀粉样纤维结合, 诱导有序淀粉样蛋白病患者的淀粉样蛋白被再吸收；一些聚阴离子, 特别是硫酸化的糖能抑制动物和培养细胞中Prion 的繁殖；最新报道, Foster 等发现了一些可以恢复已突变的p53 蛋白正常功能的化合物, 这可能是一类新的癌症治疗途径。

蛋白质折叠错误引起的疾病是人类的又一大难题，认识导致蛋白质错误折叠的原因和途径, 探索防止蛋白质错误折叠的方法, 是防止和治疗这类疾病的关键。我们有理由相信，越来越多关于这一方面的研究会不断涌现，蛋白质折叠的神秘面纱终会揭开，错误蛋白折叠引起的疾病也最终能得以防治。

蛋白质的基本单位为氨基酸，而蛋白质的一级结构指的就是其氨基酸序列，蛋白质会由所含氨基酸残基的亲水性、疏水性、带正电、带负电……等等特性通过残基间的相互作用而折叠成一立体的三级结构。虽然蛋白质可在短时间中从一级结构折叠至立体结构，研究者却无法在短时间中从氨基酸序列计算出蛋白质结构，甚至无法得到准确的三维结构。因此，研究蛋白质折叠的过程，可以说是破译“第二遗传密码”——折叠密码（folding code）的过程。 意义蛋白质折叠机制的阐明将揭示生命体内的第二套遗传密码，这是它的理论意义。蛋白质折叠的研究，比较狭义的定义就是研究蛋白质特定三维空间结构形成的规律、稳定性和与其生物活性的关系。在概念上有热力学的问题和动力学的问题；蛋白质在体外折叠和在细胞内折叠的问题；有理论研究和实验研究的问题。这里最根本的科学问题就是多肽链的一级结构到底如何决定它的空间结构？既然前者决定后者，一级结构和空间结构之间肯定存在某种确定的关系，这是否也像核苷酸通过“三联密码”决定氨基酸顺序那样有一套密码呢？有人把这设想的一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。 如果说“三联密码”已被破译而实际上已成为明码，那么破译“第二遗传密码”正是“蛋白质结构预测”从理论上最直接地去解决蛋白质的折叠问题，这是蛋白质研究最后几个尚未揭示的奥秘之一。“蛋白质结构预测”属于理论方面的热力学问题。就是根据测得的蛋白质的一级序列预测由Anfinsen原理决定的特定的空间结构。蛋白质氨基酸序列，特别是编码蛋白质的核苷酸序列的测定现在几乎已经成为常规技术，从互补DNA（cDNA）序列可以根据“三联密码”推定氨基酸序列，这些在上一世纪获得重大突破的分子生物学技术，大大加速了蛋白质一级结构的测定。目前蛋白质数据库中已经存有大约17万个蛋白的一级结构，但是测定了空间结构的蛋白大约只有1．2万个，这中间有许多是很相似的同源蛋白，而真正不同的蛋白只有1000多个。随着人类基因组计划的胜利完成，解读了人类DNA的全序列，蛋白质一级结构的数据增长必定会出现爆炸的态势，而空间结构测定的速度远远滞后，因此二者之间还会形成更大的距离，这就更需要进行蛋白质结构的预测。