关于毛细血管渗漏综合征 你知道它的发病病因是什么吗

毛细血管渗漏综合征( capillary leak syndrome, CLS)，是由于毛细血管内皮细胞损伤,血管通透性增加而引起毛细血管性水肿,大量血浆蛋白渗透到组织间隙,从而出现全身严重水肿进行性加重、少尿、低蛋白血症、血液浓缩、低血容量休克、急性肾衰竭等临床表现的一组综合征。是临床上非常危险又十分棘手的危重病，成人报道的死亡率为50%。

CLS 的危害在于肺泡水肿、气体交换受限,组织缺氧,从而加重毛细血管损伤,从局部的炎症改变到不能有效控制的全身炎症病变,最终可能导致器官功能障碍,甚至多脏器功能障碍综合征(MODS) ,大大增加了临床救治的难度。

在成人和小儿心脏外科，CLS的认识较广泛，并且积累了丰富的诊疗经验，在儿内科、特别是新生儿科，CLS客观存在但又没有引起足够的重视，关于小儿CLS的临床表现、发病机制、诊断标准、治疗方法都是空白。现根据成人的报道和本院经验作一概述。

一、病因

引起CLS的病因有数百种。导致该综合征的常见病因有烧伤、感染、ARDS、过敏、严重创伤、急性胰腺炎、体外循环等，临床上最常见的为脓毒症。

在ICU、PICU、NICU中,发生CLS大多数系脓毒症所致。

烧伤、感染、ARDS、过敏、严重创伤、急性胰腺炎等，是通过全身炎症反应综合征(SIRS)而发生。在内毒素及炎症介质的作用下出现毛细血管内皮细胞的广泛损伤。

体外循环是通过激活凝血系统、纤溶系统、补体系统和单核-巨噬细胞系统,以及多形核白细胞和内皮细胞释放大量炎症介质而引起CLS。

某些药物如重组白细胞介素(L)-2、多克隆抗体等也可发生CLS。缺血再灌注损伤产生大量氧自由基、毒蛇咬伤的毒素作用,致广泛血管内皮细胞损伤也可导致CLS。

二、发病机制

SIRS在CLS发病过程中起着关键作用。当诸多原因启动SIRS之后，导致毛细血管内皮细胞损伤、坏死或内皮细胞间隙增大时，使毛细血管通透性增高，引起血管内分子量＜200ku的物质（如水、电解质、血浆白蛋白等）漏出血管外，血浆渗透压下降，而出现水肿、少尿、低蛋白血症（血浆白蛋白丢失）、血液浓缩、有效循环量不足，进而出现组织器官灌注不足，表现出一系列危险而复杂的临床症状，终致MODS。

一）SIRS

1.参与CLS的炎症介质: (1)脂多糖(LPS) :是炎症反应的启动因子, 血浆LPS与脂多糖蛋白(LBP)相结合形成LPS-LBP复合物,与吞噬细胞等炎症细胞表面受体CD14结合,激活吞噬细胞释放肿瘤坏死因（TNF)-α的效应可增加1000倍。(2)TNF:由单核-巨噬细胞合成的TNF称为TNF-α,活化的T淋巴细胞合成的称为TNF-β。TNF-α是炎症反应过程中最早释放的重要细胞因子,其既可参与炎症反应又可间接刺激其他炎症介质参与炎症反应,故有“广谱炎症介质”之称。单核- 巨噬细胞受刺激后合成大量TNF-α,后者可与血管内皮细胞发生黏附而损伤内皮细胞;同时, TNF-α可激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞产生大量炎症介质损伤血管内皮细胞而引起毛细血管通透性增高。(3)IL: IL-1主要由单核-巨噬细胞产生,内皮细胞、成纤维细胞也可产生，可增强多形核白细胞的趋化性,诱导单核-巨噬细胞产生IL-6、IL-8等。IL-6由单核-巨噬细胞、多形核白细胞、淋巴细胞产生,为重要的炎症介质,对免疫具有重要的调节作用。IL-8主要由单核-巨噬细胞产生,是多形核白细胞的激活和趋化因子。IL-10由T淋巴细胞、B淋巴细胞及单核-巨噬细胞产生,为抗炎细胞因子,可非特异地降低IL-1、TNF的产生及活性。IL-12由单核-巨噬细胞、B淋巴细胞产生,可控制细胞介导的免疫反应,促进T淋巴细胞、自然杀伤细胞的分化和增殖,并刺激这些细胞产生γ干扰素(IFN)增强淋巴细胞、自然杀伤细胞的细胞毒性。IL-13由激活的T淋巴细胞产生,为免疫反应调节物,具有抑制炎症介质分泌的功能；IL-13直接作用于单核细胞,抑制IL-6的分泌,明显抑制LPS处理的单核细胞及其他免疫细胞mRNA的转录。(4)氧自由基:是重要的炎症介质,可使多形核白细胞向炎症区游走、聚集,激活并释放溶酶体酶, 损伤血管内皮细胞,引起血管通透性增加。亦可增强细胞内磷脂酶A2的活性,催化花生四烯酸的合成。(5)花生四烯酸代谢产物:花生四烯酸存在于所有细胞膜磷脂中,可被代谢为脂类炎症介质。

如白三烯[白三烯B4(LTB4)、白三烯C4(LTC4)、白三烯D4(LTD4)]、前列腺素[前列腺素F2(PGF2)、前列腺素I2(PGI2)]、血栓素[血栓素A2 (TXA2)],其中LTC4、LTD4 和TXA2具有缩血管作用,可引起血管通透性增加。(6)血小板活化因子:主要来自血小板、多形核白细胞、单核-巨噬细胞和血管内皮细胞,可引起血管收缩、血管通透性增高。(7)肽类炎症介质:活化的多形核白细胞、单核-巨噬细胞可释放蛋白酶类,如中性粒细胞弹性蛋白酶、胶原酶、组织蛋白酶等,破坏血管基底膜及内皮细胞而引起血管通透性改变。(8)血管内皮细胞生长因子(VEGF):促进骨形态发生蛋白-2(BMP-2)和BMP-2mRNA的表达,在伤口愈合后期促进血管的生成和细胞的增殖,与脓毒症时的毛细血管渗漏密切相关。

2.发病过程:正常生理条件下根据血管内外渗透浓度的改变,水和电解质可通过毛细血管屏障进入组织间隙,白蛋白等分子质量稍大的物质不能通过毛细血管屏障进入组织间隙。但毛细血管内皮细胞损伤、坏死或内皮细胞间隙增大时均可使毛细血管对大分子的滤过屏障作用降低,毛细血管通透性增高。在某些病理情况下,如严重感染、创伤等某些突发因素均可使单核-巨噬细胞系统激活而释放TNF-α、IL-1、IL-6、血小板活化因子、磷脂酶A2等促炎症细胞因子,其中主要为TNF-α。促炎症细胞因子进一步激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞,使这些效应细胞释放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代谢并释放TXA2、PGI2等炎症介质,形成瀑布效应并介导免疫反应参与,引起SIRS。在炎症介质作用下,毛细血管内皮细胞损伤,血管内皮细胞收缩,细胞连接分离、出现裂隙,经毛细血管运输通道的孔径增大、血管通透性增高。另外,内毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接损伤毛细血管内皮细胞,使血管通透性增高。毛细血管通透性增高后血管内白蛋白渗漏到组织间隙,引起组织间隙胶体渗透浓度升高,血管内水分迅速进入组织间隙而引起水肿,出现全身性水肿、胸腹腔渗液、有效循环血量下降有效循环血量下降使全身组织器官缺血、缺氧,导致多器官功能障碍综合征(MODS) 。同时肺内出现不同程度的渗出导致低氧血症,组织缺氧进一步加重细胞损伤,并形成恶性循环。CLS涉及全身多个重要脏器(如肺的渗出、心包腔的渗出,甚至脑室的渗出),尤其是肺间质的渗出,导致气体交换障碍,临床上表现为严重的低氧血症。CLS是损伤后炎症反应的早期信号,并与损伤严重程度成正比。CLS的危害是从局部炎症改变到不能有效控制的大范围炎症病变,严重时可发生MODS,