王宇明的妹妹 王宇明教授最新的关于肝衰竭的文章

。肝衰竭(liver failure)作为多种病因所致以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病(HE)及腹水等为主要表现的一种临床症候群,病死率高,从而受到国际国内学术界的广泛关注。多年来各国学者对其定义、病因、分类、分型、诊断和治疗、预后判断等问题不断进行探索。

肝衰竭(liver failure)作为多种病因所致以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病(HE)及腹水等为主要表现的一种临床症候群,病死率高,从而受到国际国内学术界的广泛关注。多年来各国学者对其定义、病因、分类、分型、诊断和治疗、预后判断等问题不断进行探索。

随着对肝衰竭研究的逐渐深入,结合国内外最新研究成果,特别是我国十一五重大专项课题对临床肝衰竭进行了全国系统性研究,经过反复和深入的讨论,我国2012年新版《肝衰竭诊治指南》也已正式出台。

然而,目前,肝衰竭的研究仍是世界性难点与热点。鉴于临床上肝衰竭分型、诊断及其机制与其处理密切相关,其间问题众多,且国内外专家意见尚不完全一致,现将有关热点难点问题进行如下探讨。

一、肝衰竭分型机制分类研究

有关肝损伤的分类,迄今尚缺乏专门研究。多种因素(药物、病毒、酒精等)都可致肝细胞损伤,但总体来讲共同机制大多为炎症。Wieland通过对HBV感染猩猩的研究发现,从免疫学来看,感染HBV肝细胞的免疫清除中存在肝细胞非溶解性损伤(A型)和溶解性损伤(B型)两种机制,其中在感染的早期主要为A型。

1994年Bonino在对纤维淤胆性肝炎(FCH)的研究中,提出了非细胞免疫损伤的肝细胞免疫损伤理论,而因众多学者认为其忽视了免疫抑制的背景,故未受到重视;然而,2008年Masayoshi报道,给接受活体肝移植术后的儿童接种水痘、麻疹、风疹、腮腺炎等减毒疫苗,多数儿童检测到了有效抗体。

据此推测,免疫抑制并不能阻止抗体的产生,FCH中可能有非细胞免疫损伤的免疫损伤存在(C型)。新近我们研究发现,HBV感染者在免疫抑制下的活化及其重症化可见高ALT型(>10×ULN)及低ALT型(<>

有关肝衰竭型及阶段的划分,严格来说,以A型为主的肝衰竭应极为少见,如国外报道的“麻痹型”(“paralyzed”)或“顿挫型”(“stoned”)大致相当于国内报道的水肿型,其

预后通常较佳。Dahm 2005年定义的部分肝移植术(partial liver transplantation)后出现的因肝组织较少而发生的肝衰竭,即过小体积综合征(small-for-size syndrome),实际上亦可看作是一种特殊类型的肝细胞非溶解性损伤引起的肝衰竭。

以B型为主的肝损伤相对来说较为多见,比如肝癌介入术后早期的肝衰竭、部分药物性急性肝衰竭等。以C型为主的肝衰竭见于自身免疫性肝病引发的肝衰竭。

以D型为主见于细胞免疫严重受损患者(HIV患者、放化疗患者)或受抑制(器官移植术后的患者)发生的肝衰竭。E型则见于暴发性肝衰竭。F型则见于严重脓毒症、急性失血等严重全身疾病所引发的肝衰竭。

临床上看到的肝衰竭是A、B、C、D、E、F型,六型损伤因素不同比例组合的结果(表

1)。依据六种因素在肝衰竭中所起作用的大小,可将肝衰竭进行分型。且依发病急缓、临床经过及相应的影像学改变可以将肝衰竭区分为以某种或某几种因素占主导的不同阶段。如HBV所致亚急性肝衰竭,则可区分为起病期的以AB型为主阶段,早期的以BC型为主阶段、中期的BCD型阶段,晚期的以BCDE型(脑病型)或者BCDF型(腹水型)为主阶段。

而慢性肝衰竭(CLF)则可分为以BC型为主的缓慢进展的代偿阶段,以BCD型为主的加速失代偿阶段,以BCDE型(脑病型)或者BCDF型 (腹水型)为主的终末期肝病阶段。

然而,上述分型仅为我科总结相关文献后的归纳分类,显然过于复杂而不实用。随着对肝衰竭的深入研究,总结近年来的有关文献及我国十一五重大专项课题对临床肝衰竭进行全国系统性研究的成果,我们发现,从病理组织学特点将肝衰竭分成以肝细胞坏死为主及以肝功能失代偿为主两大类,更为简洁、实用。

因此,我国2012年版《肝衰竭诊治指南》 根据病理组织学特征和病情发展速度,将肝衰竭可分为四类,即急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF/SACLF)和慢性肝衰竭(CLF);其中,ALF及SALF以肝细胞坏死为主,而ACLF及CLF以肝功能失代偿为主。

这就决定了在处理上有一定的差异,除了抗病毒、保肝抗炎等基础治疗外,以肝细胞坏死为主者,还应加强抑制过强免疫反应,防治脑水肿,必要时应紧急肝移植;而以肝功能失代偿为主者,应针对不同诱因(如HE)进行治疗,可择期肝移植。因此,今后有必要通过大样本分析,以更简单及实用的方式做出有关肝损伤的分类。

表1 肝衰竭六型损伤因素分类

表1 肝衰竭六型损伤因素分类

二、东西方关于慢加急性肝衰竭(ACLF)定义及机制的争议

ACLF是临床、预后及病理生理学上截然不同的综合征,通常情况下,ACLF具有以下几个主要的临床特征:①由一系列病因诱导所致的慢性肝炎和/或肝硬化易导致ACLF,诱发因素包括慢性病毒性肝炎、药物或酗酒、自身免疫性肝病等。

②HBV再激活、消化道出血、急性肝损伤或感染等诱发事件可造成二次损伤,并导致肝细胞大量坏死和严重的肝脏炎症。③ACLF通常发展至单器官或多器官功能衰竭。④短期病死率较高。然而,目前国内外

关于ACLF的明确定义尚存在一些争议。

新近,Moreau等报道了一项多队列前瞻性研究,该研究针对急性失代偿性肝硬化(ADC)患者建立了ACLF的定义。他们在三项主要证候特征的基础上明确了ACLF的诊断标准:出现急性失代偿、器官衰竭(按照CLIF-SOFA评分,即慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评分的定义)及高28日病死率(预定阈值为15%)。

这项研究将急性失代偿、多器官功能衰竭定义为ACLF基本诊断标准的一部分,这主要系因来自欧洲29个中心的所有1 343例患者几乎都患有酒精性肝硬变。因此,此研究结果与这一患者队列相关性最高。

目前东西方各国共识/指南在ACLF的定义上无一致意见,存在一定的差异(表2)。西方美国肝病协会(AASLD)和欧洲肝病协会(EASL)的共识主要强调易患肝硬化和单个或多个肝外器官衰竭;而亚太肝病协会(APASL)和中国指南专注于以前的慢性肝病如慢性肝炎和/或肝硬化的急性恶化。

值得注意的是,东西方导致ACLF的病因有所差异(东方以HBV再激活为主,西方以酗酒为主),酒精性肝病相关ACLF肝外多器官衰竭常见且出现早,主要诱发因素为感染;而HBV相关ACLF主要诱发因素为HBV反跳,相关ACLF感染所致肝外多器官衰竭出现晚。

故西方国家关于ACLF诊断标准更严格,有利于准确判断疗效;然而,肝外多器官衰竭实际上是肝衰竭的并发症,系晚期表现,纳入必备诊断条件过于严格,不利于积极救治早中期肝衰竭患者。

因此,我们在临床应用中应结合本国国情,不必将西方对ACLF的定义照搬推广至我国HBV相关的ACLF患者。

表2 当前国内外指南/共识关于ACLF定义的差异

表2 当前国内外指南/共识关于ACLF定义的差异

三、肝性脑病的机制、分型、临床组成及处理的新认识

肝性脑病(HE)是继发于严重肝病的,以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征,其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷,病死率较高。由于HE病理生理学过程十分复杂,HE是否应视为肝衰竭并发症尚有争议,不少学者将其列为肝衰竭必备症状,但近年发现部分患者不一定具备HE;同时,从肝衰竭的完整过程及早期防治看,将非脑病型纳入是必要的,但从救治疗效及预后判断的角度又须将脑病型与非脑病型分开,因为两者是有差异的。

由此可见,2012年我国《肝衰竭诊治指南》分型按有无慢性病史及从HE的特征上将ALF与ACLF及CLF分开,从而解决过去对ACLF 和CLF重要群体的忽略,以及避免误将部分ACLF或CLF患者为归入ALF的问题。

2002年世界消化病学大会(World Congress of Gastroenterology, WCOG)出台的HE指南及2009年我国《HE诊断治疗专家共识》根据病因不同,将HE分为3种类型:A型(急性肝功能衰竭相关的HE)、B型(门-体旁路性HE)、C型(慢性肝病、肝硬化基础上发生的HE)。

在我国常见长期HBV携带的慢性乙型肝炎(CHB)患者,首次发病出现重症化时即被诊断为ACLF或CLF。我国的HE以A、C型为主。然而,从近年研究发现,A型患者

有所见,这可能系由现在肝衰竭患者的诱发因素主要为HBV反跳,导致肝脏急性损伤所致。

根据不同的肝衰竭分型,其HE的发生机制有所不同,主要体现在:①在ALF患者中,炎症被认为在HE的发生中起到重要作用,脑水肿更多见;②在ACLF患者中,炎症和血氨被认为在HE发生过程中具有协同作用;③在CLF中,血氨被认为在HE的发生中起到重要作用。

近年来,虽然降氨治疗成为主流,但在部分CLF中有效,在ALF中完全无效,这提示存在其他机制(图1)。新近,研究发现HE级别与小胶质细胞的激活相关,且大脑中促炎性细胞因子分级增加,提示ALF/CLF相关HE的发病机制与神经炎症机制相关。

肝衰竭患者感染/肝细胞坏死易导致全身炎症,产生的促炎症因子(如TNF、IL-1β及IL-6)通过激活小胶质细胞和增加促炎症细胞因子诱发神经炎症;其中,肝-脑促炎症信号机制涉及神经-体液途径,新的证据表明单核细胞的募集、氨、乳酸、锰及血-脑屏障通透性的改变在肝-脑促炎症信号机制扮演了重要角色,且已证实氨和促炎性细胞因子具有协同作用。

同时,一项动物实验研究中发现,TNF或IL-1β基因的缺失可延缓ALF相关HE的发生,减轻脑水肿。有趣的是,一些抗炎治疗方法及药物,包括促炎性细胞因子基因缺失(如TNF或IL-1β基因的缺失)、依那西普、英夫利昔单抗、米诺环素,在治疗HE过程中均显示具有良好的疗效。

同时,降氨制剂如乳果糖、利福昔明和L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸在ALF相关HE中疗效不佳,然而,这些药物也可能作用于促炎症反应的机制。

例如,乳果糖治疗肝硬化患者的研究显示,具有减少TNF水平、减少肠道细菌的生长、吸收内毒素的作用。以上研究提示,促炎症机制单独或与其他毒素(如氨)在各型肝衰竭相关HE的发病机制中发挥了重要作用,这为新的处理提供了新线索及新方向。

图1 肝性脑病的发病机制

四、凝血障碍的诊断及其处理

(一)凝血障碍的诊断 肝衰竭诊断中关于凝血的指标,国际上通用的是国际标准化比率(INR),但国内由于传统习惯更常用的是凝血酶原活动度(PTA),表现在目前国内同时报告凝血酶原时间(PT)、PTA、INR三个指标,但在临床诊断时通用的是PTA。

已知PTA小于40%为肝细胞功能衰竭的公认界限,用以作为判断肝衰竭患者病情轻重及预后的一项十分敏感的指标。PT值测定时需要加入外源性的凝血酶原,不同来源、不同批次的凝血酶原测得的PT值结果差异很大,因此需要对PT进行标准化校正。

1983年世界卫生组织(WHO)提出了国际敏感指数(ISI)的定义,核心为以稳定口服抗凝剂患者的血浆及健康人的血浆为参考血浆(每组血浆来自20个以上不同的个体),用商业化的PT检测系统(凝血激酶及相应的检测设备的组合)来检测参考血浆,将所得的PT值取对数后作为横坐标;以WHO标准试剂检测同一批参考血浆,所得PT值取对数后作为纵坐标,进行回归处理,回归线的斜率即为该商业化PT检测系统的ISI(图2)。

在ISI的基础上,WHO推出了INR的定义,采用INR形式报告PT测定结果,其计算公式为INR=(PT患者/PT对照)ISI。为此,INR继PTA之后成为肝病中PT值标准化的第二种主要形式。

图2 工作试剂ISI定义示意图

肝病患者中使用PTA的优势有:①不同凝血酶原试剂检测所得的PTA值一致性优于INR值;②肝病患者的INR值有时会大于4,但当INR大于4时,其准确性则大大下降,而PTA则不受此影响。使用INR的优势则有:①已证明口服抗凝者使用INR最为准确;②目前广泛使用的终末期肝病预后模型MELD等是以INR为基础计算的,此评分被用来区分肝移植候选者的优先顺序;③欧美发达国家目前主要用INR值,使用INR值更便于国际交流。

然而,近年研究发现,虽然PTA与INR均有助于统一不同结果,但世界卫生组织(WHO)标定不同凝血活酶国际敏感指数(ISI)值时用的是口服抗凝治疗患者血浆,而非肝病患者的血浆。两者凝血紊乱的机制不同,则凝血因子缺乏的程度不同,用口服抗凝治疗患者血浆标定的ISI值就不适合于肝病患者,所以INR可将口服抗凝治疗患者的PT值标准化,而不是肝病患者。

INR被设计和验证用来在接受维生素K拮抗剂(如华法令及其同源物)抗凝治疗的病人中标准化各实验室间的凝血酶原时间,但它并不能很好地适用于慢性肝病人,除非采用另一种专门设计的标准化系统。

这种替代系统将采用不同的定标方法,该定标方法基于来自慢性肝病病人的血浆而不是来自接受维生素K拮抗剂病人的血浆。在标准化系统问世并广泛应用之前,结合国内外学者的共识和我国的实际情况,在指南中同时使用