李学文大连 大连医科大学长江学者最新PNAS文章
生物通报道:大连医科大学,深圳大学健康科学中心等处的研究人员发表了题为“Ablation of cytochrome P450 omega-hydroxylase 4A14 gene attenuates hepatic steatosis and fibrosis”的文章,发现细胞色素P450 ω-羟化酶4A14(CYP4A14)在NAFLD的发生和发展过程中的作用,未来也许可以作为治疗NAFLD的治疗靶标。
这一研究成果公布在3月7日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上,文章的通讯作者之一是大连医科大学长江学者特聘教授管又飞教授,管教授现任大连医科大学副校长,医学科学研究院院长,作为是糖尿病、肾脏病领域国际著名学者,管教授是国家杰出青年基金获得者,科技部973计划首席科学家,人社部“百千万人才工程”国家级人选,宝钢教育基金会全国优秀教师特等奖获得者,在国际知名杂志上发表原著文章120余篇。
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无过量饮酒史,由各种原因引起的干细胞内脂肪堆积,以肝细胞脂肪变性和脂质蓄积为主要特征的临床病理综合征。
这种疾病病变主体在肝小叶,后期会由于血脂紊乱、胰岛素抵抗等引发心脑血管疾病,并引起肝硬化,甚至发展成为肝癌,严重威胁患者健康及生存质量。近年来,NAFLD发病率在我国及世界范围内不断攀升,而且目前尚没有有效的治疗方法,因此已经引起了世界各国临床工作者及研究者的广泛关注。
之前的研究表明肝脏中脂肪酸代谢失调在NAFLD的发病机理中起关键作用,而细胞色素P450 ω-羟化酶4A14(CYP4A14)(人体CYP4A羟化酶同源物)能催化小鼠中链脂肪酸和花生四烯酸的羟基化,最新研究报道了CYP4A14在NAFLD的发生和发展过程中的作用,未来也许可以作为治疗NAFLD的治疗靶标。
研究指出NAFLD患者和三种小鼠模型中,肝脏里的CYP4A14表达会增加,同时在小鼠实验中,如果过表达CYP4A14也会导致肝脏脂肪酸转位酶(FAT / CD36)表达的显着增加,相反喂养高脂肪饮食或甲硫氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食的CYP4A14基因缺陷小鼠,则会出现肝脂肪积累减弱,肝FAT/CD36表达降低的现象。
这项研究均表明,CYP4A14在简单肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎的发病机理中起着重要作用,并且可以作为治疗NAFLD的潜在治疗靶标。
此前管教授研究组还发现法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X receptor,FXR)基因缺陷会损害尿液浓缩,FXR在尿量调控中发挥了至关重要的作用,FXR激活可通过上调集合管中靶基因AQP2表达,提高尿浓缩能力。
研究人员证实FXR普遍分布于肾小管中。采用FXR激动剂处理可显著减少尿量,提高尿渗透压。而FXR敲除小鼠则显示尿液浓缩能力受损,导致其显示多尿表型。进而研究人员发现,用一种FXR内源配体鹅去氧胆酸处理C57BL/6小鼠,可显著上调肾脏水通道蛋白2(AQP2)表达,而FXR基因缺陷则可大大降低肾脏中的AQP2表达水平。
体外研究表明,AQP2基因启动子包含有一个FXR反应元件位点,FXR可结合并激活这一反应元件位点,导致培养的原代髓质内层集合管细胞中AQP2转录显著增高。北大管又飞教授PNAS发表新研究成果
(生物通:万纹)
作者简介:
管又飞,教授,教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者、科技部973重大基础研究计划首席科学家、人事部百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”、国务院政府特殊津贴获得者、国家自然科学基金委医学部、生命科学部咨询组专家。
现担任大连医科大学副校长,医学科学研究院院长;曾任北京大学医学部生理与病理生理学系主任、深圳大学医学部主任。“十二五”普通高校国家规划教材《医学生理学》主编,2013年深圳市国家级领军人才,2015年大连市国家级领军人才。
长期从事代谢性疾病(如糖尿病、脂肪肝)及其并发症发病机制及治疗策略的研究;前列腺素E2的生物合成调节及其作为疾病治疗靶点的研究。研究受到美国国立卫生研究院(NIH-NIDDK RO1)、国家自然科学基金委杰出青年科学基金、重大项目、重点基金、科技部973项目等的资助。
在Nature Medicine、J Clin Invest、Diabetes、Hepatology、PNAS 等国际知名杂志上发表140 余篇原著文章。
