魏于全院士作假 就魏于全院士发表假论文致中国科学院的公开信
这里我向你们并给魏于全教授在科研中间的弄虚作假和我发现后他的一些活动,希望你们根据有关要求进行处理。2003年,魏于全当选为院士,据说,主要是因为他在肿瘤生物治疗方面的突出成绩,他提出了将生物进化中的异种同源分子、异种免疫排斥及自身免疫反应用于肿瘤免疫基因治疗的学说,并且得到了实验证实。
四川大学的网页在介绍魏于全时有如下的描述:魏于全,主要从事肿瘤生物治疗的基础研究、应用开发与临床医疗实践,尤其致力于研究肿瘤免疫基因治疗的新途径,将主动免疫治疗与抗肿瘤血管治疗研究领域相结合,为肿瘤疫苗及抗肿瘤血管治疗研究提供了新思路。
将生物进化中的异种同源基因与异种免疫排斥反应及自身免疫反应相结合,用于探讨肿瘤治疗,可以克服自身抗原的耐受性。
此外,对淋巴细胞在肿瘤微环境内能杀伤自身癌细胞现象进行了观察。发现阻断HSP70表达,诱导癌细胞凋亡,而对正常细胞相对无作用。有关研究结果已发表在Nature Med……等多种世界著名杂志。魏于全提出的用异种组织作瘤苗治疗肿瘤在肿瘤研究的历史上并不新鲜。
这本来就是一种十分幼稚的幻想。不过由魏于全进一步发展了,再次包装炒作,闹到吓人的程度而已。科学本来就是老老实实的学问,伪科学是经不起任何考验的,在事实面前总会露出它的伪装。
做为支持魏于全的用异种疫苗治疗肿瘤理论的代表作有,发表在中华肿瘤杂志上的异种黑色素细胞疫苗诱导小鼠恶性黑色素瘤免疫反应,和发表在nature medicine的immunotherapy of the tumors with xenogeneic endothelial cells as a vaccine.
然而,凡是稍稍有一点实验肿瘤学常识的人,只要认真分析一下,就不难看出这些文章是彻头彻尾编造出来的,反科学的谬论。
异种黑色素细胞疫苗诱导小鼠恶性黑色素瘤免疫反应一文,介绍了他们用猪的黑色素细胞做瘤苗对小鼠进行主动免疫预防和治疗小鼠的黑色素瘤的实验研究结果。只要稍稍认真阅读一下,就不难发现,实验设计中的明显错误,实验结果的不真实性和实验结论的不可靠性。十分明显,这是一篇十分拙劣的假科学论文。
这里仅举几个重要的例子,从实验设计的层面看,
1,缺乏一组不用任何治疗的或进行摹拟治疗的空白对照;
2.在实验中他们对仅有的两组动物也未能进行平行观察,对照组观察30天左右,实验组观察50天处死动物;
3.在结果中对实验组和对照组肿瘤大小的记录仅表述为<500mm3和>500mm3,并未有任何具体描述,即做出统计学结论(p<0.05);试问没有标准差和标准误等数据,如何能计算出p值。
4.文中所使用的计算肿瘤体积的公式1x2axb^2是错误的。正确的公式应当是ab^2/2,如此一来,它们所说的500mm3的肿瘤实际上只有125mm^3,即他们的结果比实际结果大了4倍,
5.最不可信的,让人一眼就能看出破绽的是,他们的只用佐剂处理的对照动物在肿瘤接种后30天左右,才生长至500 mm^3,如果按正确的公式计算,他们的肿瘤体积只有125 mm^3,只有绿豆大小,这样大小的肿瘤是绝对不可能引起动物死亡的,那么作者为何不继续观察而要将动物处死呢。
根据他们对对照组动物肿瘤生长的描述,可以肯定,他们所使用的小鼠的黑色素瘤细胞株B16,或C57小鼠是绝对不合格的。
凡是做过此类动物实验的人都会知道,B16黑色素瘤细胞接种到C57皮下后,20天左右在没有任何干预的情况下,都会长至4000mm^3-6000mm^3以上,并引起小鼠死亡。7.图3所示的自然杀伤活性与文内的结果描述严重不符,按文内描述,实验组CTL较对照组分别增高34.
0,24.1和13.9%,而图3所示远远超过这一数字,实际上是增长了数倍之多,这说明作者缺乏起码的算术训练……,根据以上所举的几个问题,我不愿意相信,魏于全院士不懂得进行肿瘤免疫研究的最基本的实验规矩,我只能怀疑,作者是否真正进行过这一组实验,或者说,这是一篇胡乱拼凑的论文.
从理论上讲,猪的黑色素细胞是异种细胞,它所含的所有蛋白对于小鼠来说,都是抗原,都会引起免疫反应,虽然现在还没有人能说出猪的黑色素细胞到底有多少蛋白,但一般的常识告诉我们,至少有几千种以上.
那么真如作者所说其治疗原理是通过黑色素瘤交叉抗原或抗原决定族的特异反应,试问在几千种蛋白被注射入小鼠体内以后,何以小鼠的免疫系统只对如此微量的一种或几种抗原选择性的发生如此强大的反应。
魏于全的另一篇论文‘immunotherapy of the tumors with xenogeneic endothelial cells as a vaccine’发表在nature medicine 2000, 6(10): 1160,这被认为是奠定魏做为院士的基石之作。
的确,这一篇论文没有出现像上一篇文那样的设计错误。从文字上看,这也的确是一篇结构十分严谨,英语水平修养很高的文章。但是,只要使用免疫学和病理学的基本原理认真思考一下,就不难看出其中的诸多破绽。这一论文同样是一篇虚假的编造出来的赝品。
首先,请看作者所进行的免疫印迹结果。作者使用的是人内皮细胞对小鼠进行免疫,内皮细胞,和前一篇论文中的黑色素细胞一样,含有许许多多的蛋白,为什么小鼠仅对几种蛋白产生抗体,做出如此选择性的反应。
按照免疫学的基本原理,任何抗原经注射途径进入正常的有免疫能力的个体之后,机体的免疫系统都会对之反应。如前所述,内皮细胞起码有好几千种抗原,人的内皮细胞注射入小鼠以后小鼠不可能只对其中的几种或几十种产生反应。然而,魏于全却得出了与免疫学的这一基本原理完全不同的结果。对于这一结果,只能有两种可能,要么,免疫学的基本原理是错的,要么,魏的结果是假的。除此而外,决无第三种可能。
其次,在论文中,作者介绍,他们使用了四种瘤细胞株,如Lewis肺癌,FM3A 乳癌等,四种肿瘤的生长曲线一模一样,几乎完全可以重叠在一起,都在20 天以后长至同样大小,这是不可思议的。
由于参考资料受限,我只从文献中查到了Lewis肺癌,FM3A 纤维肉瘤的生长特性介绍,Lewis肺癌癌细胞的倍增时间是0.9-2.1天,接种后动物平均存活27天,FM3A纤维肉瘤,在皮下接种后,50%的动物可存活45天,最短存活21天,最长可存活120天。
仅从这两个肿瘤来看,就知道它们的生长曲线是绝对不同的,尤其是接种FM3A纤维肉瘤的小鼠,存活时间的波动范围很大,这是肿瘤细胞本身的特性,怎么设想可能生长出与其它肿瘤同样的生长曲线呢。
3.在魏文中,肿瘤的大小均用直径表示。我不知道作者是如何测量肿瘤的。因为当肿瘤细胞接种至小鼠皮下后,长出的肿瘤决不会是球形的,只能是扁圆形的和不规则形的,所以一般都测量两个径线,使用前述的公式进行计算,难道魏院士所用的瘤细胞株或小鼠就是和普通的大不一样,所接种的肿瘤都会长出球形。
4.在魏文中,图2显示用内皮细胞做瘤苗对荷瘤小鼠对治疗作用,文内叙述,在肿瘤接种7天后开始注射瘤苗,连续4周,肿瘤生长延缓,以至消退.然而,从图2所显示的肿瘤生长曲线来看,在肿瘤接种后约14天即免疫后约7天肿瘤已经开始消退,.
这怎么可能呢?谁都知道,机体对抗原的反应是需要时间的,即使是产生初发性免疫反应也需要最少一周的时间,而初发性反应的强度总是不足以清除外来的抗原,更何况对于肿瘤这一顽疾,那么作者的这一结果如何解释呢。
5.图5作者显示用免疫组化技术对肿瘤组织中微血管数量的计数结果(5-e),图下明确标出,肿瘤接种后第14,21,28,35天的观察结果,在第14天时,实验组和其它组的血管计数没有区别,第21天血管才开始减少,28天以后才显著减少,这和图2的结果不是有明显的矛盾吗,既然作者认为肿瘤的消退是由于血管生成受到抑制的结果,那么图5中并未看到第14天左右的肿瘤组织中血管减少,而图2中显示在这一时间点的肿瘤生长已经延缓,这又如何解释呢。
还是在图5中,图5-c是肾组织切片,其中的微血管不被抗内皮细胞的抗体标记,而在图5-e 中,用GEN-T细胞免疫的小鼠抗体既然和肿瘤组织中的血管反应,那么为什么又不与肾组织的血管内皮发生反应呢。
在这里,魏既忘了,或根本就不知道上一世纪40年代Massuge用异种动物肾小球免疫血清建立肾炎模型的著名实验,也忘记了就在同一篇论文中他所认为的异种内皮细胞疫苗免疫预防和治疗肿瘤是通过被免疫动物体内产生了抗VEGFR2和 alphaV integrin抗体起作用的,而肾小球恰恰就组成性的表达这两种抗原,那么,免疫鼠的血清为什么不与肾小球微血管反应呢?6.
作者根据他的western blotting结果,认为至少有两种蛋白,即220KD的VEGFRII和的130KD alphaV integrin是引发抗肿瘤免疫反应的主要抗原蛋白,然而图7显示的蛋白条带中,130KD处最多只有一条很弱的条带,相反的30KD部位却有一条十分明显的条带。
6.作者为了证明确实如他臆测的是alphaV integrin在起作用,合成了alphaV integrin细胞外区的几个相关肽段,并以之免疫动物,又得到了预想的结果,进一步证明了以异种内皮细胞免疫小鼠可用于预防和治疗肿瘤的假说,但是作者在这里又犯了一个致命的错误,integrin是由两个亚单位组成的异二聚体,在其二聚体的结合界面上形成一个结合配体的构像依赖性表位,魏筛选的肽段并不在alphaV integrin的界面上,即使产生抗体也不会阻断其配体与之结合,又如何可能起到作用呢。
当然,这一篇论文中还有太多的疑问,限于时间和篇幅,恕我不再一一列举。应该说,这后一篇论文比前一篇编造得更好一些,编谎编的更圆一些。不过,就像小孩在大人面前撒谎一样,越是想掩盖自己的谎言越会露出马脚一样,魏的文章也就恰好是这样一篇杰作。
在他的《异种黑色素细胞疫苗诱导小鼠恶性黑色素瘤免疫反应》的文章发表后不久,我先给中华肿瘤学杂志编辑部写了一篇很短的评论,指出其中存在的问题,要求杂志社刊登。杂志社给我回信,认为我的做法很好,有利于学术发展,并说已经将我的信转给了魏,待魏答复后一并刊登。
不久,我接到了魏的电话,声称他已给张友会教授打过电话,张说让我们私了。我当即指出,这是学术问题,又不是我们之间的个人问题,是不存在私了的。当我指出他的对照组肿瘤长到30天左右500mm^3时,他承认他的细胞株可能有问题,质量是不合格,他在实验中有错误,并说,因为论文是研究生写的,他没有很好把关,他要很好注意,今后汲取教训等等。
后来,我打电话给杂志社,杂志社答复是,他们不知道张教授的意见,答应询问后告诉我。又过了几个月,杂志社来信告诉我,因为版面的问题,这样的稿件就不予刊登了(信件仍在保存)。
至于他在nature medicine发表的那一篇论文,我是在北京开会评审他的基金申请书时看到的,我认为他的研究结果是不可信的,没法进行评审,必须落实后再说。基金委的冯雪莲只好同意我的意见,让我给他打电话查证。
我在电话中指出存在的问题,问他的实验结果是否经过病理学家看过,他承认没有,我建议他多征求一下病理教研室的老师们的意见。我问他,肿瘤组织中的血管是怎么消失的,有没有看到血管闭塞的过程,他表示没有注意,我说一定要仔细一点,用异种组织或细胞免疫动物能治疗好肿瘤是不可思议的,异种组织和细胞那么多抗原小鼠怎么会只对几种或几十种抗原起反应呢。
我还告诉他,肿瘤治疗是国内外的难点课题,如果如此简单,就像你说的那样,那还用花那么多的钱和人力去研究。
他坚持说,的的确确是真正的实验结果,并说他们的实验最近取得了更大的进展,他们用牛的肝组织免疫治疗小鼠肝癌,用肺组织免疫治疗小鼠肺癌都已取得了成功。(后来我一直关注他在这一方面的报告,却始终没有见到)不过,在这一次的基金评审中,经过我们评审组的坚持,决议说,必须组织一个专家组对魏的工作包括实验记录进行认真的检查以后再决定是否给与资助,(当时,北医大的周爱儒教授也同意我的意见,但基金委的意见是要给他资助的,我们专家组坚决不同意,后来结果如何我就不知道了)。
后来,至2003年,我给nature medicine写了一篇评述性文章(附件),当编辑部接受我的短文以后,要他写回复文章时,他一连5周,每星期五从成都飞到西安,星期六到我的办公室恳求我一定不要发表这一文章。每一次都带有大量礼物。
第一次,他说,这对他十分重要,关系到他的个人名誉。只要我将文章撤回,他愿意给我资助100万元的科研经费。我当然不会答应,并且告诉他,只要你的研究是真的,自然不会对你的名声有影响,用不着紧张。因为他给我带来很重的礼物,我坚决不收,他又不肯.
而我又正好编了一本书,我就送他一本,做为回报.他从早上8点一直磨到12点。到了吃饭时间,他邀请我吃饭,我不肯。我自然得请他到我家吃饭。最后双方各走各的。临别时,他还再一次恳求。
第二个星期六一大早他又来了,等在我的办公室门口,给我家打了电话,他又一次恳求我,重复了上一次的谈话内容。在我不答应以后,他就威胁我,说他的研究生看了我编的书,检索了我的所有论文,发现我的书和论文中也有不少错误,书中也有抄袭别人的,如果我要发表我的文章,他们也要写文章,把我搞臭。
我告诉他,那本书我是主编,100多万字,我审查的不会那么细,我问他,抄袭的部分能占多少,占得了10%,20%,…,至于论文么,肯定有错,尤其是10年以前的,连我都不愿意读了,科学发展的太快了,不过,您要是指出来,我还是愿意接受的。
谈了3-4个钟头,又是没有结果,来来回回就是那么几句话,实在没有什么可说的和好说的。
这一次我特意送了他一包月饼以为回报。第3周,第4周又是一样,不过,从第4周起,他的夫人加了进来,不断地打电话给我,又是白天,又是晚上,又是说魏于全思想负担很重,已经到了吃不下饭睡不着觉的程度,人一天天消瘦,他只怕有个三长两短,对她家影响太大。
又是说,那么多的人文章有问题,你又为什么抓住他不放,又是恳求,又是威胁,说如果把他逼死了,她和我没有完。到了第5周,杂志社已经把清样寄来了,魏照样来找我,说的还是那些话,提的还是那些要求.
我也谈到他的夫人打电话的事。一直到他走,这一次我还是没有答应他的要求。除了他亲自来以外,他还动员我的朋友,以至我认识的熟人(其中也有院士),对我进行劝说,要我放弃发表那一篇评说。
第一次来他就带来杨光华教授的亲笔信,就在我要给nature medicine发E-mail,签署发表合同的时候,我校的一位主管科研的领导,通过我校的一位教授告诉我说,上头有人打招呼,让我不要发表那一篇论文。
就是在这种情况下,我迫于形势,向naturemedicine写了信只是要求推迟发表,然而,编辑来信说,既然有这么多麻烦,他们就决定不予发表。于是,这一问题就不了了之。鉴于中国科学院院士章程中规定中国科学院院士是国家设立的科学技术方面的最高学术称号,中国科学院院士科学道德自律准则规定 第三条 坚持真理、解放思想、实事求是,反对弄虚作假、文过饰非。
坚持严肃、严格、严密的科学态度,反对学术上的浮躁浮夸作风。坚决抵制科技界的腐败和违规行为。
从以上两篇论文来看,从我写了评述的文章以后,他的种种表现来看,魏于全是和中国科学院院士的要求格格不入的。我现在提出来,我想你们应当知道该怎么解决这一问题。
