施一公颜宁研究组在《细胞》发文揭示细胞凋亡体的结构与功能机理
本报讯 4月30日,我校生命科学学院教授施一公与医学院教授颜宁的研究组联合在 《细胞》杂志发表论文,揭示了CED-4细胞凋亡体的结构与功能机理。细胞凋亡 (程序性细胞死亡)是在所有多细胞生物中起关键作用的基本生命过程,细胞凋亡的异常会导致严重病变,如癌症、老年痴呆症等。
因此揭示细胞凋亡的分子机理不仅可以加深我们对这一基本生命过程的了解,还可以为开发新型抗癌、预防老年痴呆的药物提供线索。
研究细胞凋亡的一个重要模式生物是秀丽线虫,美国麻省理工学院教授鲍勃·霍维茨领导的研究组因为通过遗传学揭示了EGL-1,CED-9,CED-4和CED-3组成的程序性细胞死亡的线性 调 控 通 路 而 获 得2002年的诺贝尔生理或医学奖。
施一公领导的实验室一直致力于对细胞凋亡调控机理的研究。颜宁博士期间的研究即因为揭示了EGL-1,CED-9调控CED-4的机理而获得2005年北美地区青年科学家奖,但这条通路上的下一个重要问题CED-4激活CED-3蛋白酶的分子机理一直不清楚。
他们研究CED-4细胞凋亡体的结构与功能近10年,中间一度陷入瓶颈状态。直至2008年在清华大学,两个实验室经过密切合作成功解析了CED-4的3.8埃的晶体结构。
这是施一公和颜宁回国之后合作解析的第一个重要结构。此后又历经十数次的同步辐射数据收集,终于利用在上海同步辐射收集的数据把结构修正到3.55埃,经过近两年的生化分析,初步揭示了CED-4调控CED-3的机理,研究结果于2010年4月30日发表于《细胞》。
他们的工作显示CED-4细胞凋亡体以八聚 体 的 形 式 存 在 。CED-4八聚体组成一个碗状结构。他们还解析了CED-4与CED-3的复合物结构,然而,尽管晶体中确实含有CED-3,结构中却看不到CED-3的存在。
晶体学分析显示CED-3坐落于CED-4的碗中,其衍射密度因不对称性而抵消。基于结构和生化实验结果,他们提出了CED-4激活CED-3的分子机制模型:CED-4八聚体通过募集两个CED-3分子到它的碗中而激活 CED-3,CED-4的存在提高了CED-3的蛋白水解酶的活性,而执行其杀死细胞的功能。
同时,CED-4作为AAA+ATPase家族的重要成员,该结构显示了与以往不同的 AAA+ATPase寡聚化形式,并揭示 了 NB-ARC(nu鄄cleotide-binding,Apaf-1,Rproteins,andCED-4)家族蛋白结构组织上的一些共同原则,为研究这一家族的植物抗性R蛋白以及发炎体(inflamma鄄some)的结构与功能提供了重要基础。
(生医)
