陈文新香港科技大学 香港科技大学揭示一种突触蛋白组织新机制

香港科技大学张明杰院士团队揭示了一种神经系统突触蛋白组织的新机制。相关成果日前在线发表于《细胞》杂志。

人类大脑拥有一个庞大的神经网络。突触作为这个网络的节点,是所有神经细胞之间相互连接和通讯的结构及功能单元。突触后膜下方存在一个高度致密却又高度动态的蛋白质复合物结构——突触后致密区(PSD)。它负责接收由突触前端释放的神经递质,参与调控突触信号的传递和突触的可塑性。近年来,遗传学研究表明,PSD蛋白的基因突变会导致一系列严重的神经发育性疾病。

张明杰团队利用上海光源生物大分子晶体学线站解析了PSD-95和SynGAP的复合物晶体结构,发现PSD-95通过C端延伸的PDZ结构域特异性地识别SynGAP。研究团队还在SynGAP的C端鉴定出一个coiled-coil结构域。通过这个结构域,SynGAP形成同源三聚体,并能结合多个PSD-95分子。

有意思的是,通过这种多价态的相互作用,PSD-95和SynGAP能自发组装成一种蛋白质网络结构。随着浓度的提升,该结构经由液相—液相的相变过程,在试管中和细胞内均能形成一种致密而动态的“油滴状”无膜包被结构。PSD-95和SynGAP均自发地富集在该“油滴状”结构中,同时还能与周围水相环境进行快速的分子交换。

这一现象暗示着蛋白的相变也许是突触后致密区的形成机制。基于PSD-95/SynGAP复合物结构以及SynGAP三聚体结构设计的点突变实验,研究人员进一步确认,多价态的相互作用是“油滴状”结构形成的分子基础。海马体神经元的细胞学实验证实,该类点突变会影响SynGAP在突触后致密区的定位、富集和对神经活动的响应,并因此改变神经细胞突触的兴奋性。这或可解释自闭症的发病原理。

相关专家表示,该研究发现了一种突触蛋白组织的新机制——神经细胞通过基本的物理变化“相变”,将不同的功能原件组织在特定的位置,完成特定功能。这将有助于理解为何这些突触蛋白上的遗传缺陷会导致一系列严重且常见的中枢神经系统疾病,从而为研发针对这些疾病的疗法注入新灵感。