李连达天士力 院士与天士力之争背后 天士力称将起诉李连达

浙江大学博士后学术论文造假事件,因牵涉到畅销药复方丹参滴丸而备受关注。而随着国内两家知名药企天士力与白云山被曝与造假事件有关,使得论文造假谜局越来越大。天士力方面昨日表示,该公司掌握了许多证据,李连达的言行已严重影响了公司的声誉,正准备对李连达进行起诉,对簿公堂。一个学术领域的论文造假事件是怎样和一个药品的不良反应联系在一起的?院士与药厂的争执背后到底发生了什么?

事件回放

去年10月,浙江大学副教授贺海波被举报论文剽窃、造假。 在贺海波的论文中,还署有中国工程院院士、浙江大学药学院院长李连达的名字。贺海波之后在接受校方调查时承认造假,但同时表示是在李连达不知情的情况下,擅自在论文作者中署上了李连达的名字。浙江大学药学院随后透露,论文造假事件的举报人祝国光,正是天士力的高级顾问。

李连达在今年2月5日表示,其之所以被牵扯进“造假”事件,是因其即将发表的研究成果中将揭示天士力的主打产品存在质量问题所致。祝国光提到的“集体造假”情况不实,对祝国光打假动机提出质疑,但祝国光本人坚决否认。

不良反应率的两个数据来源

在整个事件中,最核心的问题是中国工程院院士李连达提出的“复方丹参滴丸不良反应发生率高达3.11%”。根据天士力提供的数据,目前全国大约有1000万患者在服用复方丹参滴丸。

李连达一直强调,他是从天士力方面的一些资料得出来的结论。“不良反应发生率是从临床上得来的。比如100个病人吃这个药,如果有5个发生不良反应,不良反应率就是5%。但我并不是临床大夫,我只能根据文献上的数据把它采下来。”

李连达的建议是,不良反应发生率要重视,因为以前他们的宣传是没有不良反应,安全无毒。这个药是需要长期服用的,长期服用如果有不良反应,后果比较严重。李连达认为:“要对这个药品进行研究,究竟这个毒副反应有多严重,这方面的资料不够,我们查不到天士力在这方面所做的工作。”

针对李连达的说法,天士力方面进行了反驳,并表示天士力一直在对药物的不良反应发生率进行研究。

“首先,李连达并没有进行监测便信口开河,他根本没有研究,所以根本就没有发言权。”天士力总经理李文表示。

李连达所指的天士力方面提供的资料,其实是事件关键人物、论文造假举报者,同时也是天士力公司顾问的祝国光主编的《丹参临床研究》第十五章“复方丹参滴丸的毒副作用”255页的内容:“根据所有能收集到的文献,对其(复方丹参滴丸)副作用做一总结。有明确记载报道副作用66篇,总病例数5169例。有副作用产生的病例共161例,占3.11%。”

至于3.11%的不良反应发生率,李文解释:“161人出现不良反应,是我们公司过去14年在66篇论文中收集的样本,并不是一年得来的。所以不能由此总结复方丹参滴丸的不良反应发生率为3.11%。”

这些论文包括钟忆周等2006年发表的《复方丹参滴丸引起糜烂性胃炎2例》、王玉梅等2003年发表的《复方丹参滴丸引起过敏反应1例》、杨国民等2003年发表的《复方丹参滴丸致血尿1例》等,作者均为临床医生。

李连达此前在接受采访时也表示:“我说它不安全,不是凭空瞎说。我这里有一系列根据,有整理的材料。我用的这些数据,就是从天士力总裁和技术顾问写的书里摘的。如果不良反应的症状很轻也无所谓,但现在发现有胃黏膜糜烂、出血,这本书里还提到,有的尿血,有的昏迷,有的休克,这些都是要命的。”

但天津药监局、天津市药品不良反应监测中心今年2月6日联合出具了一份书面报告称,2004年-2009年,天津市药品不良反应监测中心共监测到7例复方丹参滴丸药品不良反应病例,其中2004年1例,2007年、2008年分别3例。

2008年,复方丹参滴丸在天津市销售了242.28万盒,服用人次43.26万次。按此数据推算,该数据反映出的不良反应率为1/144200,李连达公布的3.11%不良反应率把不良反应发生率放大了5000倍。

严重副作用与“是药三分毒”

中药安全性标准尚存真空

那么,不良反应发生率是如何计算的?不良反应率达到多少才能将其界定为不可用的药?

所谓药品不良反应,主要是指合格药品在预防、诊断、治疗疾病过程中,在正常用法用量的情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。这些反应可能涉及人体的各个系统、器官、组织,其临床表现与常见病、多发病的表现很相似,会不同程度地损伤人体健康,甚至危及生命。

“古语言之,‘是药三分毒’。现代医学,纯天然的药品副作用会小一点儿,化学合成等其他药品副作用会大些。”中国医学科学院药用植物研究所马小军博士介绍。

复方丹参滴丸说明书上“不良反应”一栏写着:本品无毒性,偶见胃肠道不适,停药后症状消失。

由国家食品药品监督管理局药品评价中心、国家药品不良反应监测中心主办的《中国药物警戒》曾指出:药品不良反应系全球性的问题。据国外有关资料显示,因药品不良反应住院者为2.9%-5.1%;住院病人中不良反应发生率为10%-20%,最高达28%。

根据20世纪90年代统计资料显示,国内药品不良反应的发生率为5%(5000万例病人中,250万例与药品不良反应有关);住院病人致死性不良反应为19万例,占住院病人的0.38%。

与上述5%的国内药品不良反应发生率相比,此次李连达提出的复方丹参滴丸3.11%的不良反应发生率并不高。但天士力还是强调,3.11%并不是复方丹参滴丸实际的不良反应发生率。

国家食品药品监督管理局表示,国家药监局会对上市药品进行不良反应监测,做出安全性评价,保障用药安全,但不会针对所有上市药品进行监测。从2001年至今,国家药品不良反应监测中心共公布了19期《药品不良反应信息通报》,其中未涉及复方丹参滴丸。

上海药物不良反应监测中心副主任杜文民昨日在接受记者采访时介绍,各监测中心都会对每种药物的安全性进行监测,得出药品的不良反应发生率。由于每个药品不一样,所以对不良反应发生率的要求也不一样,如果是治疗癌症等的药物,可以允许其不良反应发生率高点儿,但如果是治疗感冒、慢性疾病等药品,不良反应发生率将严厉控制。

“一般情况下,普通药物的不良反应发生率应该小于万分之一,如果高于万分之一,我们将对其进行评价,如高于千分之一,则将引起重视。”杜文民表示,“至于李连达所指的复方丹参滴丸3.11%的不良反应发生率,还要根据具体的不良反应的类型去分析,如果普遍出现胃黏膜糜烂、出血等不良反应就应该引起高度重视。”

杜文民还表示,由于我国大部分西药都是仿制药,所以西药的安全性标准多来自进口药的标准,目前西药安全性标准还比较完善,但中药不良反应的标准与研究尚不完善,中药缺乏权威合理的药效、安全性标准,这也严重制约我国中药产业的发展。杜文民透露,上海已着手研究中药的安全性标准。

学界与商界

举报人与李连达的双重身份

在这场风波中,关键的两个人是李连达和祝国光。其实,李连达和祝国光都与浙江大学有一定的渊源。李连达目前是浙江大学药学院院长,而祝国光曾就读于浙江医科大学(浙江大学医学院前身)。

李连达表示,祝国光是毕业于浙江大学的工农兵学员,后来在天士力工作。而他现在的工作所在地芬兰则有天士力的办事处,祝国光本人就负责该地区的药品推销业务。李连达还明确地告诉记者,所谓全欧中药商会和全欧中医药联合会,无论会长还是主席,都是天士力的董事长和祝国光本人。

公开资料显示,祝国光,医学博士,教授,全欧中医药学会联合会副主席,全欧中药商会副会长,北欧现代自然疗法协会、世界中医药协会常务理事。曾任职于浙江金华雅畈区医院、天津医科大学、 法国里昂爱德华研究所、芬兰奥鲁大学生物医学实验室、北欧现代自然疗法协会。

主要研究中药新药研究与开发,欧共体植物药法规和世界各国植物药法规。主编《中药如何进入欧共体市场》、《复方丹参滴丸》等学术著作,在国内外杂志发表文章91篇。

记者发现,祝国光与天士力关系甚密。2003年出版的用于宣传复方丹参滴丸的书籍《复方丹参滴丸百问百答》由祝国光和天士力总裁闫希军合著;在荷兰成立的欧洲中药商会中闫希军和祝国光同任副理事长;更有传言,祝国光长期被天士力雇佣,在天士力有固定的住所和办公室,每年有固定的薪水,在天士力和荷兰神州合作的CMC Tasly Group BV公司中,祝国光是独立董事。

但祝国光与天士力都坚决否认了上述说法,天士力只是表示,祝国光是该公司的顾问,同时也是国内多家公司的顾问。

举报人祝国光被指与天士力有着千丝万缕的关系,而被举报人李连达一样被指与另外一家药企有着紧密的联系。白云山制药方面已经证实,李连达目前的确是其旗下公司广州白云山和记黄埔中药有限公司研究人员,职务是顾问。

广州白云山和记黄埔中药有限公司的拳头产品便是复方丹参片。在去年10月举行的第三届世界中医药心血管病学术研讨会上,李连达称其研究证明,复方丹参片更适合于医保用药和大众用药。

在同类药中,天士力复方丹参滴丸已连续数年占据行业第一,白云山制药生产的复方丹参片目前排名第二。虽然承认了李连达是该公司的研究人员,但白云山表示李连达和天士力之间的纷争与其无关。

举报与被举报

天士力与院士的曾经接触

天士力是国内制药的龙头企业,资产总额达到85亿元,其主打产品复方丹参滴丸已经连续6年实现销售收入超过10亿元。根据天士力总经理李文的说法,天士力在前几年就与李连达接触过。

李文表示,当时接触的内容就是李连达希望天士力资助其经费搞研究。“李连达当时要200万元,但我们当时只同意资助50万元,所以没有合作成。之后就没有接触过了。”李文表示,“后来他就到另外一个‘复方丹参片’的企业,也就是我们的最大竞争对手去做首席科学家了。现在他所有研究的目标就是证明复方丹参滴丸没有复方丹参片好。”

对于是否向天士力提出过希望给予资助经费搞研究一事,李连达的助理表示无可奉告。

李文还认为,李连达这个时候指出复方丹参滴丸不良反应发生率3.11%完全是为了转移视听。“在被举报论文造假之后,李连达为了逃避学术造假的社会压力、转移公众的注意,故意制造事端。”李文强调。

李连达则认为,祝国光此次论文打假,根本原因出在自己一项即将公布的研究成果威胁到了天士力的商业利益。该研究结果表明(天士力的)复方丹参滴丸的实际疗效与宣传效果不符,于是该公司试图收买李连达不成,便出现了祝国光的举报事件。

“其实,最初这个研究不是要挑他们(天士力)的毛病,是考虑到药品比较混乱,比如复方丹参制剂,一个方子有片剂、丸剂、胶囊剂,生产厂家有800家,质量有好有坏,但是讲不清楚。因此我们就要进行再评价,就是虽然批准生产了,但是也要再研究比较一下。

我在800家里挑了大家公认最好的两种做对比。它(天士力)的滴丸比别人的片剂稍微差一些,有效成分含量差一些,做动物试验药理作用差一些。还有安全性问题。另外,药费也贵4-6倍。”李连达表示,天士力在试图收买其不成后,便出现了祝国光的举报事件。

天士力对李连达的说法一一进行了否认。“如果谁提供说天士力因这个课题与李连达进行过接触,那么他得提供证据,时间、地点、谁、怎么接触的、说的什么,没有这些东西我们可以提出诬告控诉。”李文强调。

李文最后还表示,李连达通过大众传播而非学术传播的方式,夸大复方丹参滴丸的不良反应率,已严重影响了天士力的形象和声誉,天士力已保留和收集了证据,将采取法律措施,起诉李连达。

李连达的秘书昨日表示,李连达的生活近日虽然受到很大的影响,但仍处在正常的工作学习中,昨日还在北京参加了学术会议。针对天士力将起诉李连达一说,李连达秘书笑称:“让他们去起诉吧。”

专家与企业

亲密接触缘于互通有无

《武汉大学学报》副主编车英教授昨日得知这场论文造假风波时表示,国内论文造假事件屡有发生,过去“不为斗米折腰”的传统学术界正在倒退。但之前发生的数起论文造假事件仅是涉及剽窃等,并没有此次论文造假事件复杂,与企业利益联系在一起的论文造假事件并不多见。

一名大学教授昨日表示,在各个大学、科研机构,目前并没有明确的规章制度规范教授、专家等去企业挂职。这使得部分学者、教授在外任职,甚至挂名多个企业。而部分专家把自己的利益与企业的利益联系在一起,形成了专家-企业利益联合体。

这名大学教授同时介绍了科研项目的经费问题。知名的专家学者在申请国家或者省级科研项目时比较快,也比较容易,经费也比较容易到位。但更多的是申请不到经费的学者。这些学者多数会到一个大项目挑选一个子项目,然后自筹经费,自筹经费基本上就是与企业挂钩,向企业寻求研发经费。

这名教授认为,若李连达的确经过研究得出,复方丹参滴丸确实存有3.11%的不良反应发生率,即使他在天士力的竞争对手企业任职也可以理解,但如果没有通过研究,则有误导消费者的嫌疑。

针对公众普遍质疑李连达是否真是白云山利益代言人时,李连达这样表示:“前几年,国家提倡产学研结合时,好多厂子找顾问。顾问有两种:一种顾问成了厂子的一员,代表厂子的利益;一种只去做学术指导、学术报告,不参加任何活动,推销或鼓吹产品。

二者怎么区别?第一个区别,你拿没拿它的股票;第二,你参加没参加它的商业活动,替它推销,开发布会;第三,你在药厂里有没有具体职务。我到今天为止,没有任何一个药厂的股票;我不参与任何商业活动;没有任何具体职务。”李连达还坦承,他曾与天士力有过联系,但只是在一起开过会,开会时也有车马费。白云山等其他许多厂子也有这种情况。

天士力表示,李连达得出复方丹参滴丸存在严重毒副作用结论的研究是不是完全的学术研究,只需要知道李连达的研究“是否有国家立项,经费是由谁提供”就清楚了。

但李连达的秘书昨日肯定地向记者表示,李连达两年前开始申请对国内丹参制剂进行研究,2008年初,国家中药管理局正式对此研究课题立项,研究经费都是由相关部门提供,并非来自第三方。