贺福初院士 中科院院士贺福初:大发现时代的生命组学

纵观自然科学史,我们常常可以看到"厚积薄发"的现象:当人类对某个领域的认知积累到一定程度时,必然会出现一个甚至数个划破历史长空的科学巨星,他(们)促使重大发现蜂拥而至、喷薄而出,促使一个或多个相关学科呈现爆发式成长,乃至革命性突变,如此该学科可谓进入了"大发现时代"。

A 自然科学史上的若干"大发现时代"

人们对于自然科学的了解和学习大多从数学开始,近代许多重大突破,都是基于数学的发展。古希腊毕达哥拉斯学派的突出贡献,开启了自然科学的第一个大发现时代。该学派最早证明了勾股定理,提出了奇数、偶数、质数、亲和数、完全数等概念,他们发现:算术的本质是"绝对的不连续量",音乐的本质是"相对的不连续量",几何的本质是"静止的连续量",天文学的本质是"运动的连续量"。在此基础上,该学派提出"数即万物"学说。

地理学的"大发现时代"爆发于短短的40年,却影响了世界数百年的格局。十五、十六世纪之交,以地球说为理论指导,借助于指南针和罗盘的发明,地球上不为文明世界所知的地域和航线不断被发现。1485年,哥伦布发现北美大陆。

1498年,哥伦布又发现南美大陆。1519年,麦哲伦发现南美大陆最南端海峡,从而找到大西洋直达太平洋的通路。1521年,麦哲伦通过此海峡发现了太平洋,从此开启了西方和现代文明的新篇章。地理学大发现所引起的观念革命与它所带来的经济后果一样巨大,为近代科学革命开启了批判的理性天窗和革新的精神动力。

B 生命科学的大发现已持续五百年

近代以来,生命科学不断出现大发现时代,整体上说,生命科学的大发现时代从500多年前持续至今,凤凰涅槃、浴火重生。

十六七世纪,近代生命科学肇始于生物学"大发现"。1543年,以维萨留斯为代表的解剖学家们通过对动物、人体的解剖,从整体的角度对人体结构有了充分的认识。维萨留斯出版的伟大著作《论人体结构》,系统总结了多年来他对解剖学的系列重大发现,包括:骨骼、肌肉、血液、神经、消化、内脏六系统与脑感觉器官,它们的发现是科学战胜"千年黑暗与愚昧"中盖伦神威、基督神权的伟大胜利,因而丝毫不逊于人体这一"太阳系"中七大行星的发现。

《论人体结构》不仅构成了现代生命科学的开篇,同时也奠定了现代医学的基石。1616年,哈维发现心脏的结构与功能,建立血液循环理论。十七世纪六十年代,马尔比基发现"有机体越低级,呼吸器官比例就越大"。

1665年,胡克发表《显微图》,发现并命名"细胞(cell)",生命科学从此进入微观世界。1683年,列文虎克借助显微镜发现比原生虫小得多的细菌,于1688年又发现红血球。不难看出,微观生物学上的这些大发现不仅打开了认识生命微观世界的"天眼",而且开创了"以微释著"的新型科学认识论模式。

十七世纪,还是生物物种的大发现时代。在公元前335年的亚里士多德时代,经过科学研究和精确描述的动物已有500多种,亚里士多德首创"动物"一词,并创作了第一本动物学的名著,其学说主宰学界上千年。历经两千年,时钟指向1600年,有科学记载的植物约6000种;而后,仅仅在十七世纪的一百年中,植物学家新发现物种12000个,是前两千年发现总数的两倍!

同时期,动物新物种的发现也经历了同等规模的"井喷"。因此,毋庸置疑,十七世纪,是生物物种的大发现时代。

大量新物种的发现,使得建立一个逻辑自洽的理性物种分类系统的需求变得极为迫切。1735年,林奈出版《自然系统》,首先提出以植物的性器官进行分类的方法。虽然他主观上抗拒进化思想,但其建立的分类体系客观上推动了进化思想的成长。

1749-1788年,布丰出版鸿篇巨著《自然史》,提出自然界演化图景即物种可能具有共同祖先的观点,成为近代第一个以科学精神对待物种起源问题的学者。1785年,赫顿发表生物化石的火成论思想,使得化石纳入了科学研究的范畴,成为了生物体系建立的重要依据。

1801年,拉马克出版《无脊椎动物的分类系统》,首次提出生物进化的思想。1809年,拉马克出版《动物哲学》,系统阐发了拉马克主义的进化理论,并引进"生物学"(biology)一词。

1831年,达尔文开始历时5年的环球科学考察,形成了生物进化的概念。又经过20余年的大量研究,终于在1859年发表了《物种起源》,从而使萌发了近一个世纪的进化思想,终于成为宏大而有说服力的革命性进化理论。

二十世纪被称为基因的世纪,"基因"几乎主宰了上个世纪生命科学的神话。1900年,德佛里斯、科林斯、切马克各自独立重现孟德尔遗传定律。1910—1930年,摩尔根发现基因连锁定律,绘制第一个染色体的基因连锁图(果蝇),出版了《遗传的物质基础》与《基因论》,建立了完整的基因遗传理论体系。

1928年,格里菲斯发现肺炎双球菌转化因子,艾弗里于1944年用生化方法证实其为DNA。1951年,德尔布吕克用不容置疑的同位素标记方法证明噬菌体的遗传物质为DNA。

1952年,查伽夫发现DNA碱基组成定律(A=T,G=C)。1950年,阿斯特伯里、富兰克林、威尔金斯做出DNA的X射线衍射图,提示其结构极有可能是右手双螺旋。

沃森和克里克综合上述发现,随即于1953年提出了DNA双螺旋模型,并指出:碱基特异性配对可能是遗传物质复制的基础,碱基排列顺序可能就是携带遗传信息的密码。这些革命性猜想是DNA双螺旋模型的精要所在,一经提出,迅即带动了生物科学史上最惊心动魄、人类文明史上最波澜壮阔的、划时代的分子生物学的兴起。

它揭示了万古遗传之谜及其遗传密码。揭示了统一万千生命世界的中心法则。产生了比"创世上帝"更伟大的基因工程。这段历史进程,毫无疑问,是生命科学领域一个典型的大发现时代。

C "组学"引领新的大发现时代

生命体,是迄今已知最为复杂的物质系统。以人体为例,从还原论的角度看,当我们的目光从器官、组织深入到细胞、分子时,每前进一步,都意味着研究对象细分为几十个乃至上万个子集,其相互之间的联系更是呈指数增长。而从系统论的角度看,不仅要看到内部多层次动态变化的"生物人",还要看到复杂理化因素作用下的"环境人"、与上亿个微生物共生的"生态人"、受众多社会心理因素影响的"社会人"。

组学的发展引领了20世纪末至今的生命科学大发现。"碱基的排列顺序就是携带遗传信息的密码",1953年,沃森和克里克在提出DNA双螺旋结构后又续写了另一空谷绝唱。1958年,弗雷德里克·桑格建立蛋白质氨基酸序列测定方法,70年代又建立DNA序列分析方法,并因此两度诺奖折桂。

"序列之王"桑格的卓越成就,使读写基因的信息不再是空想。人类两大先锋科技——生物科技与信息科技,通过序列实现历史性会师!

1986年第一代基于荧光测序技术的DNA自动测序仪诞生,26年来DNA测序能力呈指数增长,当前的日数据产出量已达Gb级,比肩计算机芯片发展的"摩尔定律"。以色谱-质谱为代表的蛋白质大规模测序技术发展之势同样不可小觑,在生物质谱技术获得诺贝尔奖的2002年,一个样本可鉴定到的蛋白质尚不过几百种,而现今生物质谱一次运行可鉴定到的蛋白质竟多达数千,总数直逼转录组。

过去的20年里,DNA测序能力的迅猛增长和测序费用的急剧下降,使得"旧时王谢堂前燕"的DNA测序技术"飞入寻常百姓家",成为生物学研究、甚至临床诊断的常用工具。以诞生不到十年的全基因组关联分析为例,目前已完成700余种疾病和性状研究,新发现了5000余种致病基因和重要性状基因,其产出10倍于此前100年的发现,大发现时代的突出特征由此可见一斑。

我国此领域虽然起步较晚,但建树也是可圈可点。如此辉煌的成就足以证明沃森10年前那句豪情万丈的预言:"未来所有生物学只有以基因组开始才有希望发展"!

(作者为中国科学院院士、军事医学科学院院长)