侯凡凡事迹及科研成就
侯凡凡现任广东省肾脏病研究所所长、南方医科大学南方医院肾内科主任,中国科学院院士。她是一位杰出的临床医学科学家。她率领她的团队经20余年攻关,为我国肾脏病防治事业作出了系统、创新性的贡献。慢性肾脏病是由各种肾脏疾病及糖尿病、高血压所致肾损害引起的一组常见慢性疾病群。
我国成人发病率高达10%,广东省人群发病率12%。CKD最终后果是发展至终末期肾衰竭(即尿毒症),或因并发心血管病变及其它并发症而致死、致残。尿毒症患者虽可依赖透析或肾移植存活,但耗费巨额医疗资源。据统计,肾衰竭患者只占医疗人群6%,但治疗费用却占医疗总预算的24%。
我国CKD人群已逾四千万,而目前能接受透析的病人数尚不到需治疗人群的10%。因此,CKD被认为是危害人类健康并耗费大量卫生资源的“全球公共健康问题”。
为攻克上述问题,侯凡凡带领她的团队,通过二十余年始终不渝的努力,系统研究了慢性肾脏病及其并发症的防治。其研究结果更新了慢性肾脏病的治疗方略,改善了慢性肾脏病的预后,推动了我国临床医学研究的发展。不仅对延缓或减少尿毒症的发生,也为我国、我省节省了大量卫生资源。她的主要贡献如下:
一、为防止慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭提供新策略
侯凡凡通过循证医学研究,为延缓慢性肾脏病发展提供了新策略。慢性肾脏病一旦出现肾功能减退,将不可避免地发展为终末期肾衰竭(即尿毒症)。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等肾素血管紧张素系统抑制剂(RASI)是目前被证实能延缓早、中期慢性肾脏病发展的主要药物。
传统观念认为,该类药物对晚期慢性肾脏病不仅无效还可能增加不良反应,故当前80%晚期慢性肾脏病患者未接受有效治疗。侯凡凡领导的团队通过为期5年的大样本、双盲、随机对照临床研究,首次证实ACEI显著降低晚期慢性肾脏病发展至尿毒症的危险性,使肾脏病发展至尿毒症的时间延缓1倍以上。
这项由中国大陆学者独立完成(作者和单位均在中国大陆,侯凡凡为第一及通讯作者)的成果以原创论著形式发表于医学界最权威的杂志NEnglJMed(影响因子50.
017)。鉴于该文的重要价值,NEnglJMed配发社论,称该研究“改变了晚期慢性肾脏病禁用RASI的传统理念”,“是更改我们对慢性肾脏病治疗策略的时候了”。
论文2006年发表至今被SCI收录期刊他人引用104次。内科学年报(AnnInternMed,IF17.457)在2007年发表的“内科学进展”和2008年发表的“肾脏病学进展”中分别将其列为“对内科医师临床实践最重要的论著”和“对肾脏病临床实践最重要的论著”之一。
结论被载入内科学经典教科书“希氏内科学,23版”和肾脏病学经典教科书“TheKidney,8版”。被教育部评为2006年“中国高校十大科技进展”。被全国49家医院应用。
侯凡凡及其团队并通过随机对照临床研究进一步证实,采用大剂量RASI以减少蛋白尿能较常规剂量用药更有效地延缓慢性肾脏病发展,首次用循证医学证据证实抗蛋白尿治疗能改善慢性肾脏病的肾脏预后。结果发表于肾脏病专业影响因子最高的期刊JAmSocNephrol(影响因子7.505),为临床干预慢性肾脏病进展提供了新策略。
她还通过基础研究,发现了促进CKD进展的新致病分子。首次证实CKD时体内潴留的氧化损伤蛋白能作为内源性毒素促进肾脏炎症和纤维化,是一类促使肾脏病发展的新的生物致病因子,结果发表于JAmSocNephrol(影响因子7.505)和Endocrinology(影响因子4.945)等国外著名期刊,为防治慢性肾脏病进展提供了新靶标。
上述成果不仅改善了慢性肾脏病患者的预后,减少了尿毒症的发生率,为国家节省了大量卫生资源,并且推动了我国循证医学研究的进步。获2007年国家科技进步二等奖。
二、为防治慢性肾脏病的心血管病变提供新策略
侯凡凡领导的团队为我国慢性肾脏病人群心血管病变的防治提供了流行病学和循证医学依据。心血管并发症是导致慢性肾脏病死亡的首位原因,防治心血管病变是降低慢性肾脏病死亡率的主要措施。侯凡凡组织、完成了我国5省、自治区慢性肾脏病人群心血管病变的流行病学调查。
揭示了我国慢性肾脏病人群心血管疾病的发病特点和危险因素,建立了第一个有代表性的资料库,为针对我国患者特点开展防治提供了依据。她并通过多中心临床研究,为防治慢性肾脏病左心室肥厚等心血管病变提供了临床依据。
她还通过临床基础研究,对慢性肾脏病并发心血管病变的机制提出了新观点。首次提出慢性肾脏病时糖化终产物-受体轴上调和晚期氧化蛋白质产物潴留促进微炎症反应并加速动脉粥样硬化的形成,结果发表于ArteriosclerThrombVascBiol(影响因子6.858)和AntioxidRedoxSignal(影响因子6.19)等国外著名期刊,为防治慢性肾脏病的心血管病变提供了新靶标。
三、为防治透析相关的致死、致残性并发症提供新策略
1.为防治透析相关淀粉样变提供了证据。透析相关淀粉样变是长期透析患者致残性骨关节并发症,发病机制不明。侯凡凡发现透析患者循环蓄积的β2微球蛋白(β2M)通过与组织中糖化Ⅰ型胶原的结合在关节部位沉积并在局部被糖基化,形成一种特殊的淀粉样蛋白,这种糖基化β2M与关节滑膜细胞表达的糖基化产物受体相互作用,促发关节炎症和损伤,从而阐明了“无毒”的循环β2M在关节选择性沉积并导致组织损伤的机制。
该结论被之后国外大样本组织学研究证实并被载入6部国外教科书;她还根据国人关节袖数据建立了无创超声诊断方法,改变了该病依赖组织活检、无法早期诊断的现状,已在全国推广应用;她发现肼类化合物抑制β2M的糖基化,为之后开展的临床治疗研究奠定了基础。
上述研究结果发表于JAmSocNephrol、KidneyInt(影响因子6.418)等国外著名期刊。
2.为防治腹膜透析导致的腹膜硬化提供了依据。发现当前临床采用的腹膜透析液配方中作为渗透活性物质的高浓度葡萄糖增加腹膜间皮的细胞外基质合成,促使腹膜纤维化,为改进腹透液配方提供了依据,获1995年欧洲肾脏病透析移植会议“杰出科学报告奖”。根据该发现及之后其他学者的类似报告,目前已用其他渗透活性物质取代葡萄糖配制腹透液。
3.为防治透析感染并发症建立了新方法。1)建立了慢性肾脏病并发结核病的血清学诊断方法,解决了这一特殊人群结核病早期诊断的难题,经10年临床应用,证实该法诊断阳性率明显高于传统方法;制定了慢性肾脏病患者结核病预防治疗指征,通过2382例为期4年随访,证实预防治疗使活动性结核发生率降低了57%。
2)证实我国透析患者鼻腔金葡菌慢性携带状态是其菌血症高发的原因,据此对携菌者实施预防治疗,使透析菌血症发生率降低了67%。3)制定了肝炎病毒感染者肾移植术前肝组织学筛选标准,使术后肝衰竭的发生率降低了86%。上述治疗方法在26个省、4个直辖市的104家医院应用。获国家科技进步二等奖。
围绕上述工作,侯凡凡以第一或通信作者发表论著144篇,被SCI收录42篇,其中包括NEnglJMed、JAmSocNephrol、ArteriosclerThrombVascBiol等影响因子4.2~47.
05的国际期刊20篇。。论文被他人引用共1513次,其中第一或通讯作者论著被8部国外教科书他人引用15次,包括1部内科学经典教科书(希氏内科学)和2部肾脏病学经典教科书(TheKidney和TextbookofNephrology)。
