画家王福生 访著名肝病专家王福生教授:慢性乙型肝炎应该能够治愈

现任解放军第302医院的著名教授、博士生导师、全国著名传染病学教授,传染病研究方阵领路人,解放军第302医院肝病生物治疗研究中心主任、全军传染病研究所所长、专业技术三级专家。2015年当选中国科学院院士(生命科学和医学学部)。

记者:乙型肝炎病毒(简称乙肝病毒)感染是全球性的问题,对机体危害甚大,那么乙型肝炎(以下简称乙肝)是如何发现和诊断的呢?与免疫学又有什么关系呢?王教授,您是肝病免疫学领域的专家,能给我们解释一下吗?

王福生教授:好的。乙肝病毒感染确实是全球性的问题,全球约有三分之一的人口曾经被其感染,我国更是乙肝高发地区,而且我国多数患者是在围产期或婴幼儿时期感染,约95%可转为慢性,并可进展为肝硬化、肝癌等,但并不是所有的患者都经历这三步曲。诊断乙肝病毒感染的标志物是表面抗原,自从其发现就与免疫学结下了不解之缘。

1963年,布隆伯格教授用免疫扩散的方法在澳大利亚土著人的血清中发现了一种新的抗原成分,最初被称为澳大利亚抗原,1974年正式定名为表面抗原。基于这项伟大发现,布隆伯格教授在1976年被授予诺贝尔医学或生理学奖。一般情况下,表面抗原在乙肝病毒感染2周后即可出现阳性,在慢性乙肝患者中可持续阳性,因此表面抗原至今仍然是诊断乙肝病毒感染的经典标志物。

但是有少数患者的表面抗原是阴性的,但是体内却有乙肝病毒的存在,这可潜在地引起疾病的进展,这种情况就是常说的隐匿性肝炎,因为难以发现,所以可能会延误诊断和治疗。虽然表面抗原的检测方法从过去的酶联免疫法升级到目前常用的电化学发光法,但是本质仍然是免疫学相关的抗原抗体反应。因此,乙肝病毒感染的诊断仍然离不开免疫学技术。

记者:大家都害怕感染乙肝病毒,对乙肝患者避而远之,那么请问王教授,乙肝是通过什么样的途径传播的呢?怎么样才能预防感染呢?目前我国对新生儿均进行乙肝疫苗接种,如果母亲为乙肝患者,那么接种与普通人群是一样的吗?注射乙肝疫苗是不是可以一劳永逸?

王福生教授:乙肝病毒主要通过母婴传播、血液传播及性传播等。在我国最主要的传播途径是母婴传播,婴儿可通过胎盘或破损的皮肤或黏膜接触到表面抗原阳性母亲的体液而被感染。而且因为我国人口基数大,每年出生人口多,如果未对表面抗原阳性的母亲进行有效的治疗或围产期阻断,孩子均有可能感染乙肝病毒。因此,预防新发感染需从有效阻断母婴传播做起。

1991年,世界卫生组织将乙肝疫苗列入了新生儿免疫接种计划,这项举措具有重要的意义。对于母亲为表面抗原阴性的新生儿要在出生24小时内及时注射乙肝疫苗,并按0、1、6月完成整个接种程序,健康成人的接种程序也是按照0、1、6月进行。

而对于母亲为表面抗原阳性的新生儿,最好在出生后12小时内注射乙肝疫苗,并同时给予乙型肝炎免疫球蛋白(结合可能进入新生儿体内的乙肝病毒),这可有效阻断乙肝病毒的母婴传播,成功率大于95%。有力的证据就是我国1985年开始全面实施乙肝疫苗免疫接种计划后,我国15岁以下儿童乙肝病毒的感染率降至0.5%以下,这不仅保障了国民的健康,同时为国家带来了巨大的经济和社会效益。

但是乙肝疫苗并不是一劳永逸的,接种后需要检验接种效果和表面抗体滴度,当滴度小于保护值(10IU/ml)时,要及时补种,使体内维持有效的表面抗体滴度,这样才能有效地预防乙肝病毒感染,真正达到预防感染的目的。

记者:很多慢性乙肝患者出现转氨酶升高,这是由乙肝病毒对肝脏造成损伤引起的吗?慢性乙肝患者的免疫功能是正常的吗?

王福生教授:虽然乙肝病毒是嗜肝病毒,易侵犯肝脏,但是肝脏损伤并不是由病毒本身造成的,而是由患者体内免疫功能紊乱造成的。慢性乙肝患者中清除病毒的特异性免疫功能整体是降低的,不能有效清除病毒,因而病毒可持续复制。

当免疫系统与病毒开始发生斗争时,在机体特异性免疫应答控制和清除病毒的同时,也对隐藏乙肝病毒的肝细胞造成了损害,而且复制活跃的病毒可引起机体非特异性免疫反应的紊乱,从而持续引起肝脏损害。如果不及时进行治疗,患者可能进展为肝硬化,甚至肝癌。此时就需要外来的干预措施来调节机体的免疫功能或降低病毒的复制而相对增强机体的免疫功能,从而使机体恢复对病毒的控制和清除能力。

记者:目前,大家都知道慢性乙肝都需要抗病毒治疗,请问王教授是所有的患者都需要治疗吗?什么时候开始抗病毒治疗是合适的呢?抗病毒治疗过程中机体的免疫功能是如何变化的呢?对抗病毒的疗效有无影响呢?

王福生教授:众所周知,慢性乙肝患者需要进行抗病毒治疗,但是并不是所有的患者都需要或者说都适合抗病毒治疗,这需要选择合适的时机。

如果患者处于免疫耐受期,即转氨酶水平正常,肝脏内没有炎症,此时即使病毒大量复制也不需要进行抗病毒治疗;但是一旦出现转氨酶异常或肝脏穿刺病理检查发现有活动性炎症存在,就应该寻找专科医生在排除其他情况引起的异常后开始抗病毒治疗。为什么要选择在这个时候开始抗病毒呢?因为此时进入了免疫清除期,我们的“卫士”开始发挥功能了,此时进行抗病毒治疗才是有效的。

在慢性乙肝患者进行抗病毒治疗的过程中,理想的抗病毒治疗有三个重要的转折点:一是HBV DNA下降至检测不到的水平,而且转氨酶恢复正常;此时机体的免疫功能仅得到小部分的恢复,而且是一过性的,并不持久。二是发生HBeAg血清学转换,也就是俗称的“大三阳”变为“小三阳”;机体的抗病毒免疫功能得到进一步恢复,病毒特异性免疫应答有所增强。

三是发生表面抗原血清学转换,也就是表面抗原消失,表面抗体出现;患者的免疫功能与正常人几乎相同,尤其是乙肝病毒特异性免疫应答基本完全恢复正常。实现表面抗原血清学转换是慢性乙肝临床治愈的理想目标,但是非常困难。因此,机体免疫功能的强弱直接影响到慢性乙肝的抗病毒疗效。

记者:据我们了解,王教授根据临床经验提出了“爬坡假说”,您能给我们解释一下它的内容和意义吗?上面您提到慢性乙肝患者的免疫功能是降低的,目前有哪些途径可以恢复或改善患者的免疫功能呢?

王福生教授:我们根据多年的免疫学基础研究和临床经验总结提出了慢性乙肝治疗的“爬坡假说”:第一步,进行抗病毒治疗,抑制病毒复制,使转氨酶恢复正常;第二步,使患者由“大三阳”转换为“小三阳”,逐步恢复机体的免疫功能;第三步,在前两步的基础上,进行免疫调节治疗,充分恢复机体的免疫功能,克服其与健康人之间的“鸿沟”,最终实现表面抗原消失和表面抗体出现,彻底清除病毒,这是治愈慢性乙肝的希望所在(如图所示)。

目前出现的免疫治疗方法包括免疫小分子、治疗性疫苗和免疫细胞治疗等,临床常用的有自体免疫细胞回输等,自体免疫细胞回输可使免疫清除期患者的生化指标明显改善,机体抗病毒的特异性免疫应答有所增强,有效率可达60%;同时有研究者报道,表面抗原阳性的乙肝病毒感染者在接受表面抗体阳性供者的骨髓移植后出现了表面抗原转阴。由此可见,免疫治疗具有良好的临床应用潜质和前景。

记者:大家还有一个非常关心的问题,就是慢性乙肝抗病毒治疗过程中什么时候停药合适呢,是需要一直服药吗?

王福生教授:抗病毒药物的选择以及何时停药不仅是患者关心的问题,而且也是临床医生最为关心的焦点,这些只有在专科医生的指导下进行才是安全可靠的。目前核苷类似物几乎无法使表面抗原转阴,干扰素抗病毒治疗最高也只使10%的患者在由“大三阳”变为“小三阳”后的5~10年内实现表面抗原转阴。

患者肝细胞核内存在的病毒库是乙肝病毒持续感染和难以根除的重要原因,病毒库清除的半衰期非常长,而且目前的抗病毒药物仅能有效抑制外周血中的病毒,但对细胞核内病毒库的作用甚微,而机体紊乱的免疫又不能将之清除。

另外,有研究提示若要彻底清除肝内的病毒库至少需要进行长达14.5年的抗病毒治疗。这些提示,若要彻底清除乙肝病毒,必须长期进行抗病毒治疗,也非常需要患者有足够的信心、良好的耐心来坚持科学的治疗,并细心地观察自己的病情变化,定期进行复查和养成良好的生活习惯,如戒酒等。同时建议患者一定不要自行停药,以免造成肝脏衰竭甚至死亡等不可挽回的后果。

记者:慢性乙肝是否能够治愈呢?

王福生教授:慢性乙肝是否治愈,取决于患者是否实现表面抗原消失,表面抗体出现(临床医生称之为是表面抗原血清学转换)。抗病毒治疗仅可使少数患者达到临床治愈,且与机体的免疫功能密切相关。目前基础研究和临床研究均发现,高滴度的表面抗原对机体抗病毒免疫有抑制作用,而其滴度降低可解除这种抑制,使机体的抗病毒功能得以恢复,尤其是特异性免疫功能,同时可能出现表面抗体,实现对乙肝的彻底控制。

因此,表面抗原或许可成为临床上一个新的治疗靶点,对进一步减少慢性乙肝患者体内表面抗原水平设计相关的治疗方案,或许可以帮助恢复患者的免疫功能实现表面抗原血清学转换,以达到持久的免疫学控制。若表面抗原持续降低甚至转阴,则患者的免疫功能可基本完全恢复正常,实现临床治愈。就目前来看,开展有效的免疫治疗使慢性乙肝患者表面抗原转阴和表面抗体出现是可能的,也是患者临床治愈的希望!

记者:乙肝病毒与机体免疫系统的相互作用实在是太复杂了,非常感谢您给我们大家普及了一下慢性乙肝免疫的相关知识。今天的采访就到这里,再次代表我们的读者向您表示感谢!

王福生教授:不客气,随时愿意为大家服务。