杰出华人科学家何川 杰出华人科学家《Cell》表观遗传学新文章
生物通报道 来自美国芝加哥大学、埃默里大学和中科院上海生命科学研究院的研究人员,近日在小鼠小鼠胚胎干细胞 (mESCs) 中绘制出了5-胞嘧啶甲酰(5-formylcytosine,5fC)的全基因组分布模式图谱。这一突破性研究成果发表在4月18日的《细胞》(Cell)杂志上。
来自加州大学的著名华人科学家何川(Chuan He)教授和埃默里大学医学院人类遗传学系及神经变性病中心金鹏(Peng Jin)教授共同领导了这一研究。何川教授主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。他曾荣获美国癌症研究青年科学家奖,以及凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项,近年来在甲基化修饰,尤其是5hmC修饰等方面获得了许多重要的发现。
近几年,科学家的研究重心从4种基本碱基逐渐转移到其他经过修饰的碱基。一开始是5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC,之后是5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC),而随着5-胞嘧啶甲酰(5-formylcytosine,5fC)和胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC)的发现,它们也称为热门的研究对象。
这四种经过修饰的碱基被称为第5-8种碱基,也被称为“新四大碱基”。
胞嘧啶甲基化是一个重要的表观遗传学标记,它参与了基因组功能的调控。在哺乳动物的早期胚胎发育期间,胞嘧啶甲基化发生了显著的变化。尽管科学家们已经了解了5mC的动态去甲基化过程。但对于这些表观遗传学标记的功能还有待更深入地阐析。
在这篇文章中,研究人员通过结合化学还原法(chemical reduction)和生物素标记,确定了5fC的基因组定位。在小鼠胚胎干细胞中(mESCs)绘制出全基因组5fC图谱,揭示出5fC倾向出现在基因调控元件中非活性状态的增强子上。
利用Tdg缺陷mESCs,研究人员进一步证实5fC生成与p300协调作用,重塑了增强子的表观遗传状态。这一过程并不受5hmC的影响,而是与5hmC的进一步氧化相关,通过5fC使得增强子区域DNA发生了去甲基化。最后,研究人员通过亚硫酸氢盐处理以及随后的重亚硫酸盐测序,在单碱基分辨率上解析了5fC,由此确认了5fC累积位点。
这些新研究揭示了活性5mC/5hmC氧化和TDG介导的去甲基化,在调控元件的表观遗传学调节中起着重要的作用。
此外,在同日发表在Cell杂志上的另一篇研究论文,来自哈佛大学医学院的张毅、吴浩教授研究组,绘制出了一张全基因组5-甲基胞嘧啶(5mC)氧化动态图谱,并证实TET/TDG依赖性的活性DNA去甲基化过程广泛存在于哺乳动物基因组中(延伸阅读:顶级科学家张毅Cell发布表观遗传学重要成果 )。这些研究发现对于深入地解析干细胞和癌症等生理和病理状态下的表观遗传学分子机制具有重要意义。
