香港科技大学张明杰教授解析肿瘤抑制因子互作
来自香港科技大学的研究人员证实,肿瘤抑制因子Discs Large (Dlg)和Lethal giant larvae (Lgl)以一种磷酸化依赖性方式相互作用。这一研究发现在线发表在2月11日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。
领导这一研究的是香港科技大学张明杰(Mingjie Zhang)教授,他的研究方向是神经细胞讯号传导及神经发育的结构生物学和生物化学机理,曾取得了一系列成果,对于治疗神经系统衰退的疾病,如中风及老年痴呆症等,有着极为重要的影响。2011年当选为中科院院士。
作为大多数动物细胞的一种基本特性,细胞极性对于包括细胞增殖、分化、不对称细胞分裂、细胞迁移、组织形态发生和肿瘤形成在内的多种细胞过程来说至关重要。细胞极性丧失是源自上皮组织的一些恶性肿瘤的一个特征。在过去的数十年里,一些遗传学和生物化学研究确定了有3种进化保守的复合体与上皮细胞顶–底极性的建立和维持有关。这些复合体分别是Crumbs复合体、Par复合体和Scribble复合体。
Scribble复合体蛋白是由Dlg、Lgl和Scribble组成,在果蝇的一些遗传筛查中这3种蛋白最初被确定为肿瘤抑制因子。3种基因发生功能丧失型突变显示出几乎相同的表型,如细胞极性缺陷、细胞增殖失控以及丧失正确的细胞结构。由于它们强大的遗传相互作用,人们认为这些肿瘤抑制因子协同作用,在一条共同的信号通路中调控了上皮中的细胞极性,控制了组织生长。
尽管在10多年前就发现了Dlg、Lgl和Scribble之间存在强有力的遗传相互作用,但对于决定三种蛋白如何形成Scribble功能复合体的潜在分子基础却仍不是很清楚且存在一些争议。没有确凿的证据证实,Dlg、Lgl和Scribble直接相互作用形成了三元复合物或是二元复合物。
在这篇新文章中,研究人员证实Dlg以一种磷酸化依赖性方式与Lgl直接相互作用。Lgl中心连接区域中的3个保守的Ser残基,其中任一个发生磷酸化都足以使Lgl结合Dlg的鸟苷酸激酶(GK)结构域。Dlg4 GK结构域与两个phosphor-Lgl2肽的复合物的晶体结构揭示了,特异性、磷酸化依赖性Dlg/Lgl复合物形成的潜在分子机制。
新研究除提供了调控性Scribble复合体形成的潜在基础机制,这一Dlg/Lgl复合物结构还为设计出靶向Scribble复合体形成的特异性Dlg抑制剂提供了一个起点。
