千万不要用他克莫司 他克莫司到底能不能用?
他克莫司(软膏)一度是患者心目中治疗特应性皮炎(AD)、脂溢性皮炎、激素依赖性皮炎、白癜风等免疫相关性疾病的“神药”。随着应用越广,他克莫司的副作用也被人们诟病,我们到底应该如何看待他克莫司?
他克莫司的来历
追溯他克莫司的应用历史,其实蛮有趣。
早在1984年,日本藤泽医药公司从链霉菌的发酵液中提取分离出一种新型大环内酯类抗生素,取名“他克莫司”。最初的他克莫司并不是皮肤科药物,而是应用于器官移植术后预防排斥反应的口服药。直到1992年,有研究者发现口服他克莫司能改善银屑病,随后的两年,他克莫司对AD的治疗作用也被发掘。
2000年年底,他克莫司在美国上市,用于治疗中度至重度AD。他克莫司的出现犹如一枚深水炸弹,几乎把历史悠久的皮质固醇类激素炸成一朵花,同时,他克莫司以世界首个非激素免疫抑制剂的姿态开启了它在皮肤科的应用之旅。
他克莫司在临床应用的时间比较短,在我国正式应用于皮肤科也只有12年时间。大家都知道,一种化学药物的诞生,必须经过药理、长期毒性的反复验证,这一点,厂家似乎自信过头了。因为它能起到类似激素的效应,却没有激素带来的毛细血管扩张、口周皮炎、痤疮、多毛等副作用,所以在AD、湿疹、激素依赖性皮炎应用越来越广,当然,在他克莫司被用得心应手的同时,一些问题也逐渐暴露。
致癌性:一场持续的争议
2005年3月10日,美国FDA的儿科咨询委员会对诺华公司的吡美莫司(pimecrolimus,Elidel)乳膏和藤泽药品公司的他克莫司(tacrolimu,Protopic)软膏实施了有史以来最严重的“black box”黑框警告,起因是疑似他克莫司引起的一些不良事件报告(淋巴瘤7例,皮肤癌6例,乳头状瘤2例)和Niwa等动物实验结果,认为他克莫司有潜在致癌性。
随后的5年,专家们陆续进行了6项流行病学研究,评估他克莫司或吡美莫司潜在的恶性肿瘤的风险,以及11项儿科他克莫司或吡美莫司用药的非比较研究。你方唱罢我登场,个个都在试图证明TCIs与恶性肿瘤之间的关系。吃瓜群众被这些研究吓得可是不轻啊。
于是,2010年9月,FDA发布了一篇长达33页关于TCIs的文献评论,FDA认为对这些被研究对象的观察时间太短(都在两年半以内),且没有提供关于持续时间或使用强度的统计学意义的信息(在FDA看来,要证明TCIs是否与引发癌症存在关联性,至少需要10年以上的人体临床研究)。所以得出的结论就是四个字:暂无定论。
然而,还是有人比FDA更紧张,2012年6月22日,Astellas制药公司通过MHRA网站,向专业医护人员发布他克莫司软膏的风险最小化建议。
建议的内容为:
1.本品应用于对传统疗法(外用皮质类固醇)反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者。
2.本品不应给2岁以下儿童使用。
3.2-16岁儿童,只能使用0.03%浓度。
4.当认为有潜在恶性或癌前病变时,不能使用。
口水战继续发酵,对TCIs致癌性提出质疑声音的人还有Tennis等人,基于AD或湿疹患者或使用TCIs患者的大样本,分析发生恶性肿瘤的频率。研究发现外用TCIs后淋巴瘤的可用数据不足以得出两者的因果关系,也间接表明外用TCIs引起淋巴瘤的风险极低。另外,在TCIs治疗的患者中关于特异性恶性肿瘤的数据非常少,目前也没有任何证据表明黑色素瘤或非黑色素瘤皮肤癌与TCIs的使用有关。
结论也是四个字:证据不足。这篇文章2011年3月30日刊登于《英国皮肤病学杂志》。
2016年,JAAD比较糖皮质激素与钙调磷酸酶抑制剂类药物治疗AD患者的疗效及副作用,发现两者对皮炎改善率相似,副作用也类似,但他克莫司价格更高,打脸时刻!
争吵还在继续中,此处省略一万字,八卦完毕。
他克莫司到底能不能用?
黑格尔说:存在即合理。我认为,即使他克莫司被黑得那么狠,但是不至于被拍死在沙滩上,局部他克莫司仍然它的应用价值,我把重点放在最常见的AD和激素依赖性皮炎讲述:
一、如果你是AD患者:
轻症者强调维持皮肤护理,加强保湿一般都能有效缓解症状;激素依然是中度至重度AD的一线治疗药物,常见的有丁酸氢化可的松、曲安奈德,不要害怕用激素,该怎么用,用多久,什么时候停药,药物加减都有一套法则,只要合理用药,激素是相当安全的。瘙痒剧烈的,可以考虑口服药物,比如氯他定、扑尔敏等。
美国儿科咨询委员会关于AD的治疗原则
对于泛发型AD,还可以配合非药物治疗,美国皮肤病协会杂志(JAAD)推荐的湿裹疗法(wet wrap therapy)。
还有漂白浴,都是较好的治疗方法。翟医师介绍过漂白浴,感兴趣的朋友可以到他的微博搜索看看。
以上方法如果都不见效,才轮到他克莫司。可以说,他克莫司是没有办法中的办法,如果你真有那么倒霉,就用吧!
作为AD的二线治疗方法,根据FDA的建议,他克莫司只能用于≥2岁的儿童及成人AD患者短期或间歇性长期治疗。其中,0.1%他克莫司软膏只能用于成人患者,2-16岁儿童,只能使用0.03%浓度,并且只能局部用。
“不要长期用”或者“短期或间歇性长期治疗”是什么概念呢?目前查不到更确切的资料,从Astellas Pharma提供的儿童临床研究资料来看,中度至重度AD患者短期使用:每天两次,连续4天,稳定期使用16周;间歇性长期使用:每周两次,持续12个月,耐受性良好。
这些毕竟是实验数据,观察时间不够长,长期的影响更加不得而知,所以FDA只会告诉你“Do not use continuously for a long time”或“For short term or intermitten long term therapy”,但是从来不会说短期是多短,间歇性长期是什么频率,能用多久。我们普通人也没必要生硬照搬,皮肤科医生开他克莫司的时候也会非常谨慎。
二、如果你是激素依赖性皮炎患者
跟AD不同,激素依赖性皮炎是由于长期不当使用激素造成的,治疗的难点在于如何戒断对激素的依赖。他克莫司能够抑制T细胞的活性,抑制皮肤肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞释放炎性介质,它的免疫抑制作用正好匹配了这种需求,所以在激素依赖性皮炎诊治指南中,还能看见它的影子。
幸运的人用了他克莫司可能很快就痊愈,但是,在临床中我们见过不少激素依赖性皮炎用他克莫司用的时候好,停用反弹(发红、脱屑、瘙痒,但不同于激素反弹)的案例,这体现了他克莫司的局限性。
从安全性考虑,他克莫司不算是一个好的选择,但也不是绝对弃用,核心点在于如何控制频率与用量,这是一门学问,要知道,一旦造成依赖,治疗的难度和成本都会加倍。如果你不想承担这种风险,建议选择其他治疗方法。激皮治疗要做好打持久战的心理准备,除了他克莫司,治疗手段还有很多,比如抗炎抗敏药物,着重修复皮肤屏障的护肤品,低能量激光或光子的光调节模式、染料激光治疗等,把握好大方向,接受这个过程,没有好不了的道理。
修复皮肤受损屏障是治疗激素依赖性皮炎激素脸、激素过敏性皮炎、红血丝、湿疹、敏感肌肤的有效疗法,抑制毛细血管扩张、钝化神经末梢受体、阻滞致敏原扩散、拮抗热感受器,修复并强健皮肤屏障,抑制炎症,营养皮肤,补充皮肤水分,恢复皮肤自身免疫和再生。疏通因激素垃圾而堵塞的毛孔,恢复肌肤的正常功能,重建肌肤的正常生长环境,逐步解决激素依赖性皮炎带来的红肿、干痒、刺痛、疹子等症状
