李小平教授专访:妇科肿瘤化疗现状和预防
中国妇产科在线:李教授,您好!非常高兴您能在百忙之中接受我们中国妇产科在线的采访。您长期从事“妇科肿瘤化疗”的科研及临床工作,您能谈一谈在2014年,国内外、以及您本人在妇科肿瘤化疗方面有哪些新的研究进展以及成果?()
李小平教授:目前化疗是妇科恶性肿瘤重要的辅助治疗。肿瘤化疗的基础研究有望进行临床转化,为临床提供帮助。2014年级肿瘤基础研究令人瞩目,其中纳米技术在肿瘤中应用研究,如美国加州大学洛杉矶分校和法国蒙特利尔大学联合研究将化疗药物定点释放至肿瘤的激光介导纳米颗粒,在特定激光照射下,可以穿透体内约100px的靶灶。
下一步有望将其用于乳腺癌等多种实体肿瘤的治疗。诊断方面美国学者发现的纳米耀斑颗粒,其可以与癌细胞的RNA结合,将来有望用于肿瘤的早期诊断。
因此,纳米技术在肿瘤治疗方面具有更多潜在优势,(1)靶向纳米可增加给药剂量的同时,脱靶的毒性效应减少,改善安全性状况;(2)延长转运时间。(3)协同联合多种治疗,提高疗效;(4)与免疫调节方法联用;(5)通过同时靶向耐多药蛋白而克服耐药等。JAMA,2015,313(2):369-378 Nanotechnology
分子靶向治疗是化疗的升级版,是根据不同肿瘤细胞特征性的基因或蛋白质分子设计药物,提高肿瘤治疗的有效性,并减少肿瘤副作用。目前分为小分子和抗体类两大类。小分子类药物多为肿瘤特征性信号传导的抑制剂,特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路,从而达到治疗目的。
目前被美国FDA批准临床应用的的小分子靶向药物25种,包括格列卫、施达赛、易瑞赛和特罗凯等。抗体类靶向药物则是通过特征性识别肿瘤细胞、免疫细胞或者血管生成过程中的特异性分子来直接或间接地发挥抗肿瘤功能。
目前美国FDA批准的抗体类靶向药物有9种,如针对CD20分子的利妥昔单抗、针对血管内皮细胞生长因子受体的贝伐单抗、针对T细胞表面的CTLA-4分子、PD-1分子的抗体等。
目前妇科恶性肿瘤化疗与靶向治疗,犹如全面撒网与重点捕鱼,应采取多方式和多靶点综合治疗,以取得疗效,克服耐药发生。奥拉帕尼(Olaparib)是一类多聚核糖聚合酶(PARP)抑制剂,针对肿瘤细胞DNA修复途径的缺陷有诊对性杀灭肿瘤细胞的小分子靶向药物,2014年美国FDA和欧洲批准了用于BRCA基因突变的小分子靶向药物用于高级别浆液性卵巢上皮癌治疗维持治疗,结果显示在BRCA基因突变的患者中无疾病进展期明显延长。
一项阳项随机临床试验显示一线化疗后采用帕唑帕尼(Pazopanib)作为维持治疗。其主要副作用为恶心、呕吐和乏力等,但这些患者总生存期获益,仍需寻找除BRCA突变其他指标和进一步研究。
子宫恶性肿瘤方面2015年NCCN指南中将西罗莫司脂化物(mTOR抑制剂)单药用于复发、转移或高危险子宫内膜癌患者的治疗;将帕唑帕尼一种多靶点小分子抑制剂单药用于子宫肉瘤的治疗。
贝伐单抗是最早用于卵巢恶性肿瘤,2015年宫颈癌NCCN指南规定联合化疗顺铂 紫杉醇 贝伐单抗(Ⅰ类)与顺铂 拓扑替康(2A)用于一线化疗。GOG240研究了含贝伐单抗的联合化疗方案(顺铂 紫杉醇 贝伐单抗与拓扑替康 紫杉醇 贝伐单抗),结果显示接受贝伐单抗的患者,客观缓解率显著提高(48% vs 36%,P=0.
008)总生存期改善(17.0个月vs 13,3个月,P=0.004),虽然贝伐单抗组存在高的高血压、血栓和胃肠道漏等副作用,但FDA仍批准贝伐单抗作为联合化疗的一部分,与拓扑替康 紫杉醇或顺铂 紫杉醇方案联合用于持续性或复发性或转移性子宫颈癌。
其他分子靶向药物如帕唑帕尼(Pazopanib)及拉帕替妮(lapatinb)的II期试验研究显示,可使晚期或复发宫颈癌患者的PFS延长,副作用尚可耐受。
随着分子病理学研究深入,除针对基因突变、血管生成和细胞生成,越来越多的分子靶向药物出现,如卵巢癌的MARK信号通路、FGFs、FDGDs等有望成为靶向药物的靶点。
新辅助化疗方面,目前已经在晚期卵巢癌及局部晚期宫颈癌进行了临床应用。对晚期子宫内膜癌患者文献报道少。2015年NCCN指南中指出可疑肿瘤扩散到子宫外的内膜癌患者,可考虑术前进行新辅助化疗,即新辅助化疗 手术策略。
日本的一项多中心回顾研究结果显示,新辅助化疗可使更多晚期内膜癌患者获得手术机会,以希望提高总生存期,但仍需随机临床研究验证。近期一项关于特殊类型子宫内膜浆液性腺癌II期研究结果显示,接受盆腔放疗 紫杉醇同步放疗 紫杉醇辅助化疗治疗的预后更佳,预示着联合多种治疗方案可能使该患者获得的潜在益处。
北京大学人民医院妇科对复发耐药的卵巢癌/原发腹膜恶性肿瘤/输卵管癌化疗方面进行以草酸铂为基础的联合化疗进行探讨,如异环磷酰胺/表阿霉素/草酸铂方案,多西紫杉醇/健择/草酸铂方案,同时联合抗血管内皮生成剂和(或)中药等,旨在对肿瘤细胞、肿瘤血管生成及耐药逆转等多靶点进行治疗,取得较好疗效,且患者耐受性可。
化疗是妇科恶性肿瘤治疗的基石,但化疗是”双刃剑”,在治疗肿瘤的同时,引对机体内生长迅速的正常细胞进行杀灭, 产生各种毒副作用,严重影响患者生活质量,甚至导致患者死亡。因此,如何对化疗毒副作用进行防治具有重要意义,尤其随着妇科恶性肿瘤发病年轻化趋势,化疗期间如何保留生理和生育功能是临床医师关注。
目前化疗期间卵巢功能及生育力保护策略,目前采样的方法包括卵子/胚胎冷冻和卵巢组织的冷冻等。每种方法均存在局限性,胚胎冷冻需要有男性伴侣或愿意接受捐精,同时因为促排卵和取卵使化疗延迟2-6周。青春期前的患者不能进行卵母细胞或胚胎冷冻。
卵巢组织冷冻虽无上述限制,但有可能把癌细胞再带回患者体内,多在化疗前进行有创伤操作,费用高,且患者须再进行辅助生育治疗。预防性治疗应在之前或治疗同时进行,使用具有潜在药物包括:GnRHa、1-磷酸鞘氨醇等。
2015年3月JAMA发表的多中心研究显示GnRHa 可以对化疗期间的生育功能进行保护。2014年瑞典学者报道的子宫移植术引人注目,1例IIa期宫颈癌患者接受根治性全子宫切除术后行子宫移植术后接受胚胎移植至子宫成功分娩,为妇科恶性肿瘤患者保留生育功能开辟新途径,是一项标志性成果。
中国妇产科在线:李教授,我们知道您对于卵巢复发耐药肿瘤的诊疗有非常深入的研究,请您介绍一下卵巢复发耐药肿瘤的成因和诊疗新方法吗?
李小平教授:异质性(Heterogeneity)是指性质上的多样性或缺乏一致性的不同成分的组合,是生物在自然界的特征之一,也是生物多样性和自然界存在的重要保证。人体恶性肿瘤是由不同病理表现及生物学行为的细胞亚群构成。
肿瘤内异质性(Intratumor Heterogeneity)主要指同一肿瘤内部由于肿瘤克隆不同而形成的肿瘤细胞的差异,主要表现在组织学、抗原性、免疫性、代谢性、基因改变、生长速度、对化学药物反应等方面存在差异。
目前肿瘤内异质性的分子基础在乳腺癌、恶性胶质瘤、胰腺癌、白血病多种肿瘤中得到证实。妇科恶性肿瘤同样是由不同病理表现及生物学行为的细胞亚群构成,即妇科肿瘤也存在肿瘤内异质性。
随着肿瘤内异质性的研究认识有很大进展,肿瘤内异质性其对妇科恶性肿瘤的诊断、治疗和随访等具有全新的临床意义。尤其是卵巢上皮性肿瘤的组织病理学有很高的肿瘤异质性,每种亚型间卵巢上皮性肿瘤包含不同的基因突变即存在肿瘤异质性,如高级别浆液癌与低级别浆液癌;即使同一亚型的原发肿瘤内、复发肿瘤与原发肿瘤间病灶内也存在肿瘤内异质性。
因此,应采用何种新的诊疗策略,对克服卵巢癌初治及复发耐药,提高治疗的有效率具有重要意义。
鉴于肿瘤内异质性,肿瘤亚克隆在化疗前后,基因型和表型可能发生异质性改变,对于临床疗效判定、复发诊断及随访有何意义?北京大学人民医院妇科对卵巢上皮癌化疗后血清肿瘤标记物种类进行研究,结果显示化疗期间和复发后肿瘤标志物谱发生变化,且肿瘤标记物种类的改变,且其与肿瘤耐药及预后相关。
研究结果不仅提示肿瘤内异质性存在,而且提示在肿瘤治疗及随访期间,应改变传统肿瘤标记物监测理念,即随访期间不仅要检查异常升高肿瘤标记物,且定期联合测定治疗前正常水平的、不同种类的其他肿瘤标记物,及时发现其他种类标记物异常改变,以发现肿瘤复发,并及时调整诊疗方案。
序贯化疗是根据Norton-Simon假说,将非交叉耐药的药物序贯应用,即先应用几个周期最适剂量药物A后,再给予几个周期的最适剂量的药物B,其中最适药物可以单药化疗,也可以是药物联合,其旨在针对不同化疗敏感谱的肿瘤细胞,提高化疗效果,并减少药物不良反应。
目前序贯化疗已应用于高危型滋养细胞肿瘤、乳腺癌和肺癌等,并在一定程度上显示出较常规联合化疗较好的疗效。对于卵巢癌一线序贯化疗的文献报道,结果显示序贯化疗可提高疗效,延长无疾病间隔。鉴于肿瘤异质性和肿瘤内异质性,提示序贯化疗有望成为卵巢恶性肿瘤一线或复发患者化疗更为合理的治疗模式,以克服肿瘤内异质性,提高疗效,减少副反应。
基于肿瘤内异质性,未来肿瘤治疗应基因测序,制定肿瘤演化模型,预测潜在的肿瘤耐药,指导个体化方案制定,以克服耐药发生,提高疗效。
中国妇产科在线:特鲁多博士的墓志铭“有时是治愈;常常是帮助;总是去安慰”也许是大多数肿瘤医生医疗工作中的真实写照,肿瘤病人后期的生活质量往往是很低下的,对于这些患者您认为应该应怎样提高其生活质量?
李小平教授: 随着肿瘤外科学、肿瘤护理学、肿瘤心理学及各种与肿瘤相关的学科发展,新的治疗理念不断引进,在延长患者生存期同时,提高患者生存质量更具有十分重要的意义。世界卫生组织(WHO)已把癌症纳入了慢性疾病的范围,现代循证医学观点,在以癌症为慢性病理念的基础上,注重治疗有度,使患者也可在“带瘤生存”中获得较好的生存和生活质量。
特别对于晚期肿瘤患者,目前癌症姑息治疗分三个阶段,第一阶段抗癌症治疗与姑息治疗即对症治疗和支持治疗相结合。
治疗对象是可以治愈或可能根治的癌症患者。此阶段主要缓解癌症及抗癌治疗所致的症状,积极对症支持治疗,保证患者生活质量。第二阶段抗癌治疗可能不再获益,以姑息治疗为主,治疗对象是无法根治的晚期癌症患者,其姑息治疗目的是缓解症状,减轻痛苦,改善生活质量的治疗。
第三阶段为预期生存时间仅几周或及几天的终末期癌症患者,主要提供临终关怀治疗及善终服务。随着现代肿瘤人性化姑息性治疗,对已不能根治肿瘤患者进行一种积极而全面的支持治疗,使肿瘤癌症患者在不影响生活质量甚至不影响正常工作的情况下“带瘤生存”,显著延长患者的生存时间。
支持性治疗由此成为一种积极的治疗态度和一种可供选择的人性化治疗策略,贯穿于癌症治疗的全过程, 在晚期肿瘤治疗中占有比较重要的地位,而不仅仅限于终末期。
处于临终状态的患者,多种症状如身体、心理、社会和精神产生的痛苦,应该由跨学科的团队解决。随着癌症病情进展,患者和家属会面临许多不同的挑战和不同来源的压力。对患者和家属的关怀,需要建立在理解、共鸣、人性化及系统化的基础上,避免给患者和家庭带来不必要的压力。
当患者处于生命的最后日子,患者和家庭必须面临有关临终和死亡的问题,与患者和家属交谈必须包括护理目标的重点,提出了重点目标和照顾变化模式,即优化护理,生命的最后几天或几小时提供的关怀对患者和家属是非常重要的。系统的、综合的治疗可使患者症状缓解,使家庭对患者即将来临的死亡做好有效的准备。
肿瘤患者的抑郁发病率较人群明显升高,严重影响患者生活质量。2014年Lancet 精神病学杂志发表乳腺癌及妇科恶性肿瘤等多种癌症患者中重度抑郁患病率及治疗相关研究,其中肺癌患者患病率最高为13.1%,妇科癌症患者为10.
9%,泌尿生殖肿瘤低为5.6%。73%患者未接受任何治疗,24%曾接受抗抑郁药治疗,5%曾寻求精神卫生专业治疗。进一步研究将癌症预后较好、重度抑郁持续4周以上的成年患者进行分组治疗,即常规癌症治疗和常规癌症治疗 多学科综合抑郁治疗组,结果显示治疗反应阳性率明显差异(17.
3%:61.9%)患者的自评抑郁改善程度和自感抑郁治疗质量明显提高。结果表明多学科综合治疗可使癌症患者的抑郁症状明显改善。目前我国妇科恶性肿瘤尚缺乏相关流行病学资料,尤其是终末期患者心理状况。提示今后应重视肿瘤患者心理精神疾病的防治,采用多学科参与综合治疗模式,提高肿瘤患者的生活质量。
中国妇产科在线:您能谈一谈在“妇科肿瘤的预防”方面有哪些新的研究进展吗?
李小平教授:宫颈癌预防方面美国食品药品与药物管理局(FDA)在2006年批准了默沙东研发的人乳头瘤病毒(HPV)GARDASIL四价重组疫苗预防性疫苗(HPV6,11,16和18型)临床试验上市后的基础上,于2014年末再次批准了GARDASIL九价疫苗上市,该疫苗包含HPV6,11,16,18,31,33,45,52,58型,可以预防最常见宫颈癌致病HPV类型,同时还包含了引起85%HPV相关的外阴癌、80%HPV相关的阴道癌和90%以上的肛门癌,还包括90%的生殖器疣。
2014年ASCO年度第10年报告显示过去10年妇科肿瘤预防方面研究进展,口服避孕药和阿斯匹林被证实可以分别降低卵巢癌和结直肠癌风险。2015年ACOG第620委员会意见指南建议,在全子宫切除时,对于有卵巢癌风险、希望保留卵巢的患者,讨论切除输卵管的利弊。
预防性输卵管切除术对于患者而言可能提供了一种预防卵巢癌的方法。但尚需随机对照研究证实输卵管切除对于预防卵巢癌的确实性。另外,子宫内膜癌预防研究显示口服双膦酸盐可能降低I型子宫内膜癌发病的风险。
妇科肿瘤的防控同其他各种恶性肿瘤一样,一方面进行各种研究,采用各种措施,进行预防。同时采取各种筛查早期诊断。另外一方面,进行各种科普宣传,努力提高人民对癌症预防、健康行为及出现症状和体征时寻求早期诊断的认识。
李小平教授个人简历:
李小平,医学博士,研究员,硕士生导师. 主要从事妇科恶性肿瘤诊治工作,尤其是卵巢恶性肿瘤、子宫恶性肿瘤滋养细胞肿瘤化疗及其毒副作用防治。曾在香港科技大学和意大利国家科学院国际遗传与生物工程中心进行博士后研究。
主要兼任中华医学会妇科肿瘤学分会委员、中国抗癌协会妇科肿瘤青年分会青年委员、中国医师协会肿瘤防治规范化培训工作委员会委员、北京医学会妇科肿瘤分会委员、中国医师协会妇产科医师分会第一届专家委员会专家委员、全国卫生产业企业管理协会妇幼健康产业分会、中国性学会女性医学专业委员会委员等, 《中华妇产科杂志》、《中国妇产科临床杂志》、、《实用妇产科杂志》《中国计划生育和妇产科》、《肿瘤预防与治疗杂志》、《转化医学杂志》、《Chin Journal of Cancer Res》等常务编委或编委。
主要负责国家自然科学基金4项,参与国家863,北京市和教育部课题等10余项,发表论文200余篇,其中SCI 30余篇,主译及参编(译)专著25部。获得中华医学会、教育部及北京市科委及中华预防医学会等科技成果奖6项,申报国家发明专利5项。
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