上海陈赛娟 EBioMedicine:上海交大陈赛娟院士发表急性B淋巴细胞白血病精准医学研究进展

2017-08-24
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文章简介：2016年5月13日,<细胞>出版社和<柳叶刀>杂志支持的<EBioMedicine>杂志在线发表于研究上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血

2016年5月13日,《细胞》出版社和《柳叶刀》杂志支持的《EBioMedicine》杂志在线发表于研究上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所所长陈赛娟院士领衔的上海交通大学医学院附属上海儿童医学研究中心联合国内多家医学研究中心和美国著名研究机构圣犹德儿童医院国际研究组发表急性b淋巴细胞白血病(B-ALL)的基因组学研究重大进展文章,论文全方位解析了B-ALL的分子发病机理,为精准医学提供了新的模式。

B-ALL是一类常见的急性白血病,多见于儿童,也占成人急性白血病的20%。经过多年治疗学努力,我国儿童B-ALL的长期生存率达到70%左右,但仍有20-30%治疗失败;而成人B-ALL预后更为凶险,长期生存率仅为约20%。

为进一步理解该类疾病的分子发病机理,寻找成人和儿童患者预后差异的分子机制,联合课题组在国际上第一次全面、系统地应用全外显子组、全基因组和全转录组测序方法,结合全基因组拷贝数变异和分子及细胞遗传学方法,对92例成人和111例儿童B-ALL进行了基因组的全景式分析。

该研究不仅证实了已知的B-ALL主要遗传学异常,而且发现了此前未报道的105个重现性基因序列突变,29个融合基因。对基因表达谱的生物信息学发掘将所有B-ALL患者分成八组,每一组均对应于特异的致病融合基因或其他遗传学异常,并与免疫表型有较好的相关性。

通过细致的功能研究,证明MEF2D和ZNF384相关的融合基因可以阻断早期B淋巴细胞的分化,ZNF384融合基因还可在小鼠模型诱导急性白血病。

联合研究组首次揭示DUX4高表达与ERG基因缺失有共存现象。对上述三种新发现B-ALL组别的临床研究证实:MEF2D、ZNF384融合基因和合并ERG异常的DUX4融合基因,分别对应于差、中、好的临床表型。

此外,该研究还发现成人较之儿童B-ALL不仅预后不佳的融合基因阳性比率更高而预后良好的分子标志明显为少,且基因序列突变数显著为多,尤以表观遗传修饰基因和B细胞分化相关基因的突变为显,可能是导致成人和儿童B-ALL临床预后差异的重要机制。

这一研究成果全面揭示了B-ALL的发病机理,完善了现有的B-ALL分子诊断分型和预后体系,并提示了针对B-ALL各个组别特异调节通路异常的干预策略。

上述研究也展示了直接的应用转化前景。一是可供开发覆盖全部B-ALL患者的快速分子分型、分层方法:二是优化组合好化疗、靶向药物、免疫疗法和造血干组细胞移植等现有治疗手段,提高儿童B-ALL治愈率,改善成人B-ALL疗效;三是利用新发现的靶点进一步筛选难治性B-ALL的有效药物;四是将B-ALL精准分型模式推广到其他白血病和实体瘤,促进我国乃至国际转化医学和精准医学的发展。