雷公藤红素 厦大张晓坤组揭示雷公藤红素作用靶点
雷公藤(thunder god vine)是一种有毒植物,也是中国传统医学中的一种常用中草药,目前民间通常所谓的“断肠草”一般被认为是雷公藤。在金庸先生的笔下,在《神雕侠侣》中被描述为一种含有剧毒的植物,但是却能解杨过的“情花之毒”。目前民间还有不少人在用“断肠草”以毒攻毒希望能治疗包括癌症在内的一些重大疾病。
雷公藤。图片来源于网络
雷公藤红素与青蒿素、雷公藤甲素、辣椒素和姜黄素,2007年被Cell杂志列为最有可能被开发成为现代药物的五种传统天然药用化合物(下图)。
引自:Corson, T. W., & Crews, C. M. (2007). Molecular understanding and modern application of traditional medicines: triumphs and trials. Cell, 130(5), 769-774.
雷公藤中的活性物质主要由雷公藤红素(celastrol)和雷公藤甲素(triptolide)构成,目前大多数研究主要集中在雷公藤红素上。目前的研究表明,雷公藤红素在治疗一些炎症反应和肿瘤中具有潜在的重要作用,也有许多相应的作用靶点被报道(下图)。
雷公藤红素的分子靶点。图片引自:Kannaiyan, R., Shanmugam, M. K., & Sethi, G. (2011). Molecular targets of celastrol derived from Thunder of God Vine: potential role in the treatment of inflammatory disorders and cancer.
Cancer letters, 303(1), 9-20.
非常值得注意的是,2015年两个独立的课题组分别在Cell和Cell Metabolism上报道了雷公藤红素具有很好的减肥效果(下图)。(注:Cell文章的第一作者刘军力博士目前在上海交大医学院任职;Cell Metalolism论文的第一作者马欣然博士和徐凌燕博士目前在华东师范大学生命医学研究所任职)
线粒体是细胞内制造能量的主要场所,有细胞“能量工厂”之称。新近研究揭示线粒体在细胞能量代谢、细胞死亡、免疫和炎症等众多生物学过程中均发挥着重要作用, 同时损伤的线粒体如果无法得到及时清除,将引起细胞稳态失调,导致肿瘤、衰老和众多炎症性疾病的发生进展。
因而,靶向线粒体损伤是当今药物开发的国际热点之一。张晓坤课题组长期聚焦这一重要的科学问题,相继在(Science, 2000)、(Cell, 2004)和(Cancer Cell, 2008)杂志上报道了孤儿核受体Nur77调控线粒体功能的作用及相关机制,为开发靶向线粒体的新型药物提供了理论基础及发现途径。
在这项研究中,张晓坤教授课题组揭示了Nur77作为雷公藤红素的直接靶点,介导雷公藤红素清除损伤线粒体,抑制炎症反应达到治疗炎症性疾病的功能。实验结果明显地看出,雷公藤红素有效地抑制了喂食高脂肪饮食的小鼠体重增加(下图)。
在这项研究中,研究人员还发现雷公藤红素能与孤儿受体Nur77相互作用,并且能促进Nur77从细胞核转移到线粒体中(下图),并且与E3泛素连接酶TRAF2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 )相互作用发生K63链接的泛素化修饰。
在炎症的条件下,雷公藤红素作用导致泛素化的Nur77滞留在线粒体,并且致使mitophagy的发生,Nur77还会与p62/SQSTM1相互作用(下图)。
总的来说,这个工作对加速实现雷公藤红素这一热门天然传统药物的现代化具有里程碑的意义,不仅揭示了Nur77是雷公藤红素发挥其强效抗炎生物学功能的特异性靶点;同时也阐明了雷公藤红素新型的分子作用机理,突破了在天然产物转化为现代药物过程中所面临的没有靶点以及作用机制不清楚这一重大难题,为开发雷公藤红素的药用价值,为治疗炎症性疾病包括肥胖奠定了强而有力的理论基础。
对于推动雷公藤红素成为符合现代医学要求、安全有效的现代药物具有重大应用价值和现实意义。
工作模型
据悉,该课题组下一步的研究将深入探索雷公藤红素如何作用于线粒体而调控新陈代谢。研究发现雷公藤红素能使细胞对瘦素(一种抑制食欲、抑制脂肪细胞合成的激素)更敏感,因此课题组计划在大脑的食欲调控中心寻找孤儿核受体Nur77与瘦素信号的联系, 同时也通过核受体Nur77作为雷公藤红素药用靶点这一发现, 开发低毒高效的新型减肥药物。
该论文的共同第一作者为厦大药学院博士生胡梦婕、国家海洋局海洋三所林祥志研究员实验室的罗强以及Gulimiran Alitongbieke,研究得到国家自然科学基金委、厦门南方海洋中心的资助。
专家点评:
马欣然博士(华东师范大学生命医学研究所研究员)
对传统中药雷公藤的活性成分之一雷公藤红素(Celastrol)的研究长期以来集中于缓解自身免疫性疾病症状和抗肿瘤的作用,而近年来其在肥胖与代谢性疾病中的应用和作用机制成为了新的热点。2015年Cell和Cell Metabolism分别对Celastrol产生减肥效果的潜在机制进行了报道:通过下丘脑leptin receptor-Stat3改善瘦素抵抗抑制食欲,以及通过脂肪/肌肉组织中的HSF1-PGC1ɑ转录轴促进棕色脂肪激活、白色脂肪棕色化和线粒体生成。
厦门大学张晓坤教授是国内核激素受体研究的专家,并且长期关注孤核受体 Nur77的生理功能和机制,发表了一系列重要工作。此次Molecular Cell的工作是对之前Nur77工作的延伸和拓展,深入阐述了Celastrol作为Nur77的配体,通过Nur77行使代谢功能的作用机制。
Nur77与Celastrol结合后,转位至线粒体,并与TRAF2结合后泛素化,与p62/SQSTM1结合诱发Mitophagy,清除损伤的线粒体,从而抑制炎症及肥胖等相关疾病。
该工作主要是在肝脏细胞和组织中开展了表型和机制研究,综合之前关于Celastrol的报道,提示Celastrol可能具有更多代谢靶标,并且在各代谢器官中既存在共通性,也有组织特异性。
今后系统性评估Celastrol的代谢效应,对Celastrol其他作用靶点的鉴定和机制的探讨,以及针对新靶点的药物筛选和Celastrol的结构修饰,将有助于我们更好的开发低毒高效的新型减肥药物。
特别说明:本文部分内容引自厦门大学药学院官网相关报道。
张晓坤教授简介
张晓坤博士,教授,博士生导师,厦门大学药学院院长。国家特聘专家,教育部“长江学者”讲座教授,中组部第一批“千人计划”入选者;福建省引进高层次创业创新人才,福建省药学会第十三届理事会理事;厦门市特聘专家,厦门市投资顾问,厦门市医学会副会长。
2012年第四届中国侨界贡献奖(创新团队奖)获得者。1982年毕业于厦门大学生物学系,1989年获美国佛蒙特州大学生物化学博士学位, 自1989年起在美国加州圣地亚哥桑福德-伯纳姆医学研究所(Sanford-Burnham Institute for Medical Research)从事核激素受体的基础研究和药物开发应用工作,历任博士后、助理教授、副教授,2006年起任教授。
2006年作为五位主要发起人之一,组建厦门大学生物医学研究院,2006年10月起担任厦门大学生物医学研究院院长。2007年受聘为教育部第八批生物医学学科“长江学者”讲座教授。2008年成为中组部“海外高层次人才引进计划”(即“千人计划”)首批入选者,国家特聘专家,并于2010年起按“千人计划”合同约定,全职回国工作。
2010年12月起担任在原厦门大学生物医学研究院、医学院药学系等的基础上,新整合成立的厦门大学药学院院长。
张晓坤教授长期从事核激素受体的前沿研究,主要集中于维生素A、视黄醇类化合物和衍生物的抗癌作用,以及凋亡信号转导通路的研究。在Nature、Science、Cell等国际核心期刊发表了100余篇具有重要创见的核激素受体研究论文;在美国及中国获得十几项专利;在国内外承担多项重大科研课题,是国家基金重大研究计划、教育部创新团队负责人;为美国NIH等科学基金委员会评审专家,担任多个国际一流杂志资深审稿人,如Cell、Nature、Nature Cell Biology、Science、Mol.
Cell. Biol.、Cancer Research等。
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