四川大学吴玉章学院 第三军医大学吴玉章教授

吴玉章,男,39岁,第三军医大学基础部全军免疫学研究所所长,博士生导师,全国中青年百名医学科技之星、总后勤部科技银星、全国青年科技创新奖十杰、国家教育部高校骨干教师。当年,身为流行病学硕士、并在该领域颇具发展潜力的吴玉章,出人意料地转行,进入一个对他来说完全陌生的领域———免疫学。

这个选择,源于他的一段短暂的临床工作经历。曾为传染科医生的吴玉章,永远也无法忘记自己面对众多乙肝患者求助时的无奈:一位已到肝癌晚期的老农,卖光家产,前来求医,吴玉章却只能告诉他:“回家好好休养……”一个出生时感染肝炎的小孩,久治无效,父母竟让他吃苦树皮……患者的痛苦引起了吴玉章深深的不安。他了解,我国是一个肝病发病率较高的国家,是影响国人健康的主要疾病之一,但是在治疗上,却一直没有特效药。

如何才能从根本上找到治疗乙肝的新途径?吴玉章将眼光转向了免疫学这一基础研究领域。

免疫识别是免疫学的核心内容,是通过机体对入侵病毒的有效识别,从而调动免疫系统进行反抗,直至清除病毒,维护人体健康。国外关于免疫学识别研究的成果,早在1972年就获得了诺贝尔奖,相比而言,国内则落后了许多。

吴玉章几乎是从“零”做起。国内相关研究资料甚少,刚转行的他对免疫学专业知识还知之甚少。他从自身弱项入手,先后自学了结构分子生物学、计算机分子模拟、合成化学等10多门相关学科知识。同时,他又密切追踪国际学科前沿,从国外一些药物学家采用分子方法研究新型药物中受到启发,大胆把分子设计理论及技术引入免疫学,以病毒蛋白的免疫识别研究为突破口,开辟了“免疫识别、分子设计与抗原工程”这一免疫学全新研究领域。

整整6年的研究,吴玉章在国内首次提出了免疫识别新理论———氨基酸密码学说,在国际上率先建立了病原蛋白表位数据库及新的预测方法。该项研究先后3次获得国际免疫学会资助,并在国际免疫学大会作了专题报告,受到了国内外同行专家的高度重视和充分肯定。

“异想天开”的假说

随着研究的深入,1994年,吴玉章提出了“治疗性疫苗”的假说。当时的医学界普遍认为,疫苗只起预防疾病的作用,因此有人觉得他有些异想天开。但吴玉章没有放弃自己的想法,他立志要把假说变成现实。

正常情形下,病毒入侵机体后,机体将产生免疫应答来清除病毒。在对乙肝的研究中吴玉章逐渐发现,乙肝病毒及其抗原入侵人体以后,可以引起患者的免疫反应紊乱,使肌体对乙肝病毒及其抗原不产生免疫应答,而产生特异性免疫耐受状态。

这种免疫耐受是造成慢性乙肝病毒携带者呈持续病毒感染状态的主要原因之一,也是治疗上最难解决的问题。现有治疗慢性乙肝的抗病毒药对慢性乙肝病毒携带者疗效不佳,只能抑制乙肝病毒复制,而不能清除乙肝病毒。

找到症结后,吴玉章想,能不能找到一种特异性主动免疫疗法,来打破慢性乙肝患者肌体免疫耐受状态。这种特异性主动免疫疗法就是治疗性疫苗的最初思路。

通常,预防性疫苗主要作用于没有受到病毒感染的机体,因此,天然结构的病毒蛋白可直接用作疫苗抗原。而治疗性疫苗的作用对象则为曾经感染病毒、且多为持续感染的机体,这样,天然结构的病毒蛋白一般难于诱导其产生特异性免疫应答。由于治疗性疫苗与传统意义上的预防性疫苗具有显著不同的特征,因此治疗性疫苗必须经过分子设计,重新构建,以获得与原天然病毒蛋白结构类似、但又不同的新的免疫分子。

这是一项在国内外均不见相关报道的全新工作,一切又是从“零”开始。特别是由于人们对“治疗性疫苗”这一概念的难以理解,使吴玉章在课题立项的申请中,遇到了极大的困难。至今,吴玉章仍然认为那是“一个异常痛苦的过程”。

幸运的是,学校给予了他大力支持,从紧张的科研经费中拨给他一笔启动资金。随着研究的深入,他的“异想天开”开始逐步获得认同,先后争取到“863”计划、“1035”计划等25项国家、军队和地方各级各类重大、重点攻关课题资助。

经过近两年时间及对一千多只转基因小鼠的反复实验,吴玉章终于找到了治疗性疫苗的研制策略。他创立了根据表位设计疫苗的全新技术路线,设计、筛选到了较为理想的治疗性疫苗先导化学结构。这一成果及其相关研究在国内外学术期刊发表了近百篇论文,其中在国外重要学术刊物上就发表11篇。

吴玉章也应邀在国内外有关学术会议上做了数十场专题报告。目前,此项研究的相关理论和技术已辐射到肿瘤疫苗、性病疫苗等研究领域,极大地提高了我国基础免疫学、临床免疫学及生物技术疫苗和药物的研究水平。

今天,当我们从有关资料上看到,全球2000年底出产的200多种疫苗中,已有98种是治疗性疫苗时,不得不佩服吴玉章当年超常的思维和超人的胆识。

传统模式的突破

1998年,吴玉章以2300万元的价格将还处于“上游”阶段的“乙肝治疗性疫苗”转让给重庆啤酒集团。此举使他再度成为人们关注、争论的焦点。当时,先后进行了11年,已基本完成基础性研究的“乙肝治疗疫苗”在进入最后攻坚阶段时,科研经费用完了。吴玉章陷入了经费短缺的窘境。一心想把疫苗开发成国家一类新药,尽快为乙肝病人解除痛苦的愿望就此搁浅。

怎么办?此时,吴玉章想到了“产学研”模式。为什么不能突破传统的项目研究开发模式,在基础研究阶段就引进企业的开发资金,使科技成果尽早走出实验室呢!有了这样的想法,吴玉章即开始寻找合作伙伴,不久就与重庆啤酒集团达成了转让协议。

吴玉章此举不仅为项目的完成找到了可靠的资金来源,保证了科研的持续进行,更为军队科研如何走“产学研”之路进行了有益的尝试。此后,三军医大开始推广这一做法,仅“九五”期间,该校就成功转化了几十项成果,共吸引企业资金数亿元,大大增强了该校的自我造血功能。

在企业的资助下,吴玉章带领同事和学生在三年时间内,建立起了国内一流的实验室。在疫苗的设计、剂型和工艺放大等一些关键技术上取得了重大突破。

今年6月,治疗用乙肝疫苗已进入了临床试验阶段,乙肝治疗的历史或许将从此翻开新的一页。