刘湘源抗磷脂综合 抗磷脂综合征孕妇抗凝药的使用规范

    抗磷脂综合征容易出现血栓形成和不良妊娠,导致流产、死胎、子痫等,需要使用抗凝药物治疗,主要抗凝药物介绍如下:

     1.肝素   FDA划分为C类药。肝素分子量约20000左右,一般不能通过胎盘,故对胎儿无不良影响,目前尚无因应用肝素而致胎儿畸形的报道,肝素也不能由乳汁排出,对乳儿无影响。

肝素抗凝血酶活力强,与血小板结合力大,故抗凝作用显著,静脉注射后数分钟即产生抗凝作用,半衰期1~2小时。 肝素可能由于螯合钙作用,可间接地引起胚胎及胎儿钙离子缺乏,孕妇长期应用肝素可发生骨质疏松,但常发生于肝素量超过20000u/d、疗程超过4个月者,故长期应用的孕妇要补充钙剂和维生素D。

肝素毒性虽低,但用量较难掌握,过量可引起自发性出血,因此应定期进行监测APTT来调控。

与长期用肝素相关并发症有:⑴无菌性脓肿;⑵关节、脏器出血;⑶血小板减少;⑷骨质疏松和脱发。当有下列情况者,使用肝素要特别谨慎:⑴胎盘早剥导致的DIC;⑵重度妊高征,平均动脉压超过18.

7kpa()140mmHg;⑶DIC后期;⑷即将分娩的孕妇;⑸手术切口或创面尚未愈合;⑹原有严重出血者(包括肺咯血、溃疡病出血、脑出血等);⑺原有骨髓造血功能障碍;⑻血小板生成不良者。 肝素过量可用鱼精蛋白对抗。

鱼精蛋白含有大量精氨酸的残基,与肝素通过离子键结合,使肝素失去活性。每1mg鱼精蛋白可中和1mg的肝素。由于肝素代谢很快,用药半小时后,如需用鱼精蛋白,用量应减半。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

     2. 低分子肝素  平均分子量4000-5000,难以通过胎盘,多数文献报道对胎儿无致畸作用。包括:依诺肝素钠FDA划分为B类 、达肝素钠(双肽肝素钠、法安明,FDA划分为B类) 、噻氯匹定(速避凝,FDA划分为B类)。

低分子肝素抗因子Ⅹa活性强,与内皮细胞结合力大,故抗血栓形成作用明显。长期应用低分子肝素较少引起骨质疏松。一般很少入乳,在胃肠道内无活性作用,故对乳儿不会造成不良影响。

对于使用低分子肝素治疗抗磷脂综合征的剂量一般为4000-7000U,每日2次,而预防剂量为每日1次,有早产风险可能要行硬膜外麻醉者在36~37周时可将低分子肝素换为肝素(因肝素半衰期短,容易排出),如果打算自然分娩,应停止肝素,拟行剖宫产的孕妇,治疗剂量的肝素或低分子肝素在术前24小时应停用,而预防剂量的低分子肝素在术前12小时应停用。

对于有高风险但是预计产程仅1-2小时的患者可将肝素减量,产程中继续滴注。

大部分患者自然分娩或剖破宫产后6-8小时应再次使用肝素,高危患者应产后2-4小时恢复使用肝素。高危患者为了减少肝素导致的骨质疏松,建议产后病情稳定后改为华法林,低危患者肝素用到产后6周,当然也可用华法林。

     3. 华法林  FDA划分为X类。通过和维生素K发生竞争性拮抗作用,妨碍了维生素K利用,从而使肝中凝血酶原和凝血因子Ⅲ、Ⅸ、的合成受阻。能通过胎盘,在妊娠期间应用此类药物可引起胎儿畸形和出血。

妊娠早期,尤其是在孕6~12周可导致胎儿华法林综合征,其主要特征是鼻发育不良和点刻状骨骺,此外,还可出现中枢神经系统和眼球的缺陷。该药极少入乳,对乳儿无影响,可继续授乳。

     4. 阿司匹林  FDA划分为C类。本品为非甾体类抗炎药,对血小板中的前列腺素合成酶具有抑制作用。口服吸收完全、迅速,每日只需口服25-100mg。

阿司匹林能通过胎盘,孕妇使用阿司匹林,胎血中的药物浓度可超过母血药物浓度。阿司匹林对胎儿是否致畸曾有争议。目前认为,如小剂量应用对胎儿无致畸作用。根据美国国家围生期协作计划的资料显示,通过对14864例在孕早期应用了阿司匹林和32164例在妊娠各期应用阿司匹林的孕妇进行调查,未发现对胎儿有致畸影响。

但长期大剂量使用可引起母婴凝血功能障碍,增加围生儿的病死率,甚至导致胎儿畸形。尤其在临产前后使用阿司匹林,易导致新生儿颅内出血,临床一定要慎用。 阿司匹林能少量入乳,美国儿科学会认为哺乳期妇女应用本品可继续哺乳,但须警惕对婴儿可能产生的不良影响。

     5. 潘生丁  FDA划分为B类。双嘧达莫除抑制血小板聚集功能外,还有扩张血管的作用,迄今为止,尚无应用本品导致胎儿畸形的报道。双嘧达莫入乳很少,乳母应用本品可继续哺乳。

    6. 链激酶 FDA划分为C类。本品的分子量为47000,所以通过胎盘的可能性极小,不会对胎儿产生纤维蛋白溶解作用。 从理论上讲,妊娠12周前应用溶栓治疗可干扰胎盘种植,但在临床实践中未能证实这种情况。

曾有学者从文献中收集到166例患有各种血栓栓塞性疾病的孕妇在妊娠9周-38周期间应用了链激酶,未发现对胎儿有致畸影响,亦未引起胎盘早剥、产前出血等。故孕妇若存在溶栓治疗的指征,应用本品尚属安全。 由于链激酶分子量很大,故入乳的可能性很微,乳母应用本品可继续哺乳。

    7. 尿激酶  FDA划分为B类。本品分子量超过30000,故极少能通过胎盘,在对大鼠和小鼠的实验中未发现本品有致畸作用。曾有多例个案报道肺栓塞的孕妇应用尿激酶治疗,分娩足月健康婴儿。

关于妊娠期进行溶栓治疗的病例报道迄今尚不足200例,其中应用链激酶的居多,就目前的资料而言,妊娠期应用本品对胎儿的风险不大。尿激酶是否入乳不详,但本品分子量较大,入乳的可能性极少,估计乳母应用本品对乳儿的影响不大。尽管溶栓药对胎儿的影响不大,但在临产前或产后1周内应用本品可能会引起严重的子宫出血,且妊娠18周前应用本品有引起胎盘早剥之虞。

     总之,妊娠期应用抗凝治疗要掌握好指征,肝素和低分子肝素对母婴均较安全,应列为首选,但肝素口服无效,故在妊娠期需长期预防性使用抗凝药的情况下,可于孕早期和临近孕足月时使用。也可小剂量使用阿司匹林,孕期不用华法令,而哺乳期可使用。潘生丁在孕期和哺乳期均可使用。