刘文军微生物所 微生物所刘文军课题组揭示宿主蛋白Cyclophilin A调控
2017年6月8日,中国科学院微生物研究所刘文军课题组在国际著名期刊elife在线发表了题为“Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses”的最新研究成果,揭示了宿主蛋白Cyclophilin A(CypA,亲环素A)对RIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制。
该研究从天然免疫角度揭示了CypA如何通过调节天然免疫反应来影响病毒的复制,首次阐明了CypA在RIG-I介导的天然免疫信号通路中的作用靶点及其泛素化调控机制,更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫领域的功能。
CypA是一种肽基脯氨酰顺反异构酶,在各种组织中广泛存在,高度保守。CypA是免疫抑制剂cyclosporin A(CsA)的细胞内受体,并且在蛋白质的折叠、信号转导、炎症、肿瘤发生以及病毒复制过程中发挥着重要作用,但CypA在天然免疫过程中的作用和调控机制尚不清楚。
课题组前期围绕CypA开展了一系列研究工作,发现CypA与A型流感病毒的M1蛋白相互作用,通过加速M1蛋白的泛素化降解进而抑制流感病毒复制,并且过表达CypA的转基因小鼠的抗流感病毒能力明显增强(Cellular Microbiology, 2009, 11(5): 730-741;PloS ONE, 2012 , 7(2): e31063;Scientific Report, 6, 28978)。
而该研究从天然免疫角度,进一步揭示了CypA如何通过调控I型干扰素的产生来影响病毒的复制。在293T、BMDM、U937、人单核细胞以及小鼠上的实验结果表明,CypA抑制SeV、VSV等RIG-I识别病毒的复制,促进病毒感染或poly(I:C)转染激活的I型干扰素和干扰素诱导基因的产生,并且基因敲除小鼠的抗病毒能力明显降低。
SeV感染后,CypA促进IRF3的磷酸化及二聚体的形成,上调p65的磷酸化,表明CypA同时调控NF-κB和IRF3信号通路。
进一步研究发现,CypA能够与RIG-I相互作用,增强RIG-I与E3泛素连接酶TRIM25之间的结合,从而促进TRIM25介导的RIG-I的K63泛素化,招募更多的RIG-I与线粒体上的MAVS结合。
另一方面,CypA通过与TRIM25竞争性地与MAVS结合,抑制TRIM25介导的MAVS的K48泛素化,增强MAVS的稳定性。以上研究结果表明,CypA能够促进RIG-I的K63泛素化,同时抑制MAVS的K48泛素化,从而正向调控I型干扰素的产生。
孙蕾副研究员和刘文军研究员为文章通讯作者,博士研究生刘薇,助理研究员李晶为该论文第一作者。该研究得到国家自然科学基金(31472178, 31672531, 81621091)、中国科学院重点研发项目(KSZD-EW-Z-005-001)的资助。
文章衔接:https://elifesciences.org/articles/24425
CypA对RIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制模式图。CypA与RIG-I的C端结合,促进TRIM25与RIG-I的N端结合,增强RIG-I的K63泛素化;CypA与TRIM25竞争性地与MAVS结合,抑制MAVS的K48泛素化。
