陈竺的老婆 陈竺院士:我与白血病研究的25年

    “1987年,我的导师王振义先生带领上海血液学研究所突破白血病分化治疗的方法,但在向国际一著名血液学期刊投稿时,论文被两次拒绝。第一次说结果令人怀疑,学术上有问题,第二次说英文写作有问题。

当时,一位著名的美国血液学教授正在上海访问,他看了研究结果后觉得很不公正,于是按美国人的英文标准将论文重写了一遍,并要求该期刊务必接受,这样论文才得以发表。论文发表后即引起轰动,被誉为白血病治疗的‘中国革命’。

”这是中国科学院副院长、生物医学专家陈竺院士给中科院研究生讲述的一段故事。他说,这一经历让他体会到,从根本上的创新常常不符合学术界已有的教条,是不容易被人接受的,一开始很容易遭到拒绝,但真正的创新就在这里,需要有自信心和百折不挠的勇气。

    7月14日,在北京中国科学院研究生院举办的“2005年全国化学研究生暑期学校”课堂上,陈竺作了题为《白血病研究的系统生物学——在实验室与临床间架一座桥梁》的演讲,讲述了自己从研究生开始一直从事至今的白血病研究的经历。

    经过25年的努力,陈竺和他的同事们使早幼粒细胞白血病成为世界上第一个基本可治愈的急性粒细胞白血病。他说,有了第一个成功的例子,就可能会有第二个、第三个。他相信经过大家长期和共同的努力,人类一定会攻克白血病。

    这是一个持续了四分之一世纪的故事。故事里还有一位主角,她就是陈竺在研究生时的同窗并在后来成为终生合作者的陈赛娟。

    癌细胞可能改邪归正吗?

    白血病俗称“血癌”,是人类造血系统的恶性肿瘤。白血病的发病率虽然在肿瘤发病率中排第6位,但在儿童和青少年恶性肿瘤的发病率和死亡率中均占第1位。  

    多年来,人类对白血病一直束手无策。直到20世纪40年代化学治疗方法的出现才有了转机。但化疗会同时杀死癌细胞和健康细胞,有相当大的副作用。1960年,美国宾夕法尼亚大学的研究人员在慢性髓细胞白血病患者体内发现,人类的第9条染色体的部分和第22号染色体的部分发生交互易位,从而产生了一种新的致病染色体,即费城染色体。

费城染色体的发现表明白血病是一种基因变异型疾病。  

    1978年,作为改革开放后的第一批研究生,陈竺成为上海第二医学院血液学家王振义教授的研究生。王振义于1948年获得上海震旦大学医学博士学位,是我国血栓与止血专业的开创者之一。这一年,王振义共招了两名硕士生,另一位就是陈赛娟。

    在王振义的启发下,陈竺开始思考这样的问题:除了杀死癌细胞之外,有没有方法让癌细胞改邪归正呢?寻找治疗疾病的方法需要了解疾病的发病原理。骨髓中造血干细胞在增殖、分化和凋亡过程中的每个环节出现问题都会导致白血病,那么除了化疗所针对的细胞异常增殖之外,分化异常的因素是否也可成为导致白血病的因素之一呢?如果是,则可以通过诱导出现问题的细胞指令改正错误来治疗白血病。

20世纪70年代末,国际上提出诱导分化治疗白血病的设想。

1979年,王振义开始带领学生积极探索这一前瞻性的思路。1980年,陈竺和王振义在《国外医学内科分册》上发表了一篇题为《白血病的细胞培养研究》综述文章,提出“如能阐明促进白血病细胞分化的环境因素,则将为白血病的治疗开辟新的前景,即将来有可能通过控制机理而非用化疗针对白血病细胞本身进行治疗”。  

    他们着手寻找一种会分辨“敌我”的药物,在不伤害“无辜”的前提下对癌细胞进行“改造”。维甲酸是维生素A的一种衍生物,国外的报道表明这种药物对急性早幼粒白血病细胞有一定作用,他们也开始研究这种化合物。

1981年,陈竺获得硕士学位,和陈赛娟一起留在上海瑞金医院工作。1984年,陈竺获得到法国留学的机会,在法国圣·路易医院血液中心实验室任外籍住院医师,1年后攻读分子生物学博士。陈赛娟也在1986年来到陈竺所在的血液中心,攻读细胞遗传学博士。

    将错就错  发现新药

    维甲酸有数种同分异构体,包括13顺式与全反式,当时国际上用的是13顺式维甲酸。王振义等希望上海的药厂能生产13顺式维甲酸,但上海的药厂只能合成出全反式维甲酸。王振义决定将错就错,就用全反式维甲酸做试验。

在体外试验成功的基础上,1985年他的研究小组首次将这种药物用于急性早幼粒细胞白血病的治疗,结果令人满意,部分患者的生命得以挽救。这是世界上第一个证明白血病细胞可被“改造”成接近“正常”细胞的临床试验。后来,国外学者证明,13顺式维甲酸对白血病的疗效不佳。  

    消息传到法国,陈竺激动不已,他认定了今后的研究方向:从分子生物学的角度阐明导师的临床效果。王振义非常赞同他的想法,因为临床药物的成功只是成功的一半,科学需要机理的证明,而这正是向癌症发起的最高层次挑战。  

    1989年1月,陈竺和陈赛娟先后隔一天获得博士学位,7月,夫妻双双来到上海血液学研究所,专心致力于维甲酸分化治疗白血病机制的探索。1990年,他们的研究小组和国际上的几个实验室同时发现,位于15号染色体上的早幼粒白血病基因与17号染色体上的维甲酸受体基因易位,形成特定的融合基因,导致急性早幼粒细胞白血病。

这是一个重要的发现,阐明了该疾病的发病原理和运用全反式维甲酸治疗的分子机理。  

    1990年,陈赛娟注意到一位急性早幼粒细胞白血病患者在接受常规治疗后未见好转,经过一年多的研究,她终于发现原来是17号染色体的维甲酸受体与11号染色体上的一个基因发生融合,形成一个新的融合基因,她继而克隆了这一新基因,并将之命名为早幼粒细胞白血病锌指蛋白基因,这是我国生物医学领域中第一个克隆出的新的人类疾病基因,之后又在生物大分子相互作用的水平和转基因小鼠模型中证实了其致白血病的作用。

    通过对这种耐维甲酸作用的特殊分子亚型与对维甲酸敏感的经典类型间的比较研究,他们终于开启了认识维甲酸作用原理的大门。找到了对早幼粒白血病中诱导细胞分化的机制,他们提出了基于分子靶标的白血病“靶向治疗”思路。用维甲酸合并化疗,近半数的患者获得5年无病生存,而后者正是临床判断白血病被治愈的一项客观标准。  

    1995年,王振义为了鼓励青年学者主动让贤,让陈竺担任上海血液学研究所所长。

    以毒攻毒  用砒霜治疗白血病

    问题又来了。仍然还有50%的患者复发,并产生对维甲酸的抗药性,是否有新的办法来治疗复发的患者呢?  

    1994年,在一次国内学术会议上,陈赛娟偶然遇见了来自哈尔滨医科大学的同行,得知他们用砒霜(三氧化二砷)治疗肿瘤和白血病有一定疗效。陈竺说:“当时我们很怀疑,但没有轻易否定。

”他们开始查资料,得知在2000多年前的中医典籍和古希腊的医学记载中都提出砒霜是一种药,19世纪西医曾使用砒霜治白血病,中药也有“以毒攻毒”的观点。于是,他们决定试一试,很快与哈尔滨的同行建立了合作关系。

在体外的实验中,砒霜不仅能作用于早幼粒白血病癌细胞,而且还有剂量依赖的双重效果,即在较大剂量时诱导细胞凋亡,而在较低剂量时则诱导细胞分化。砒霜为什么会有这种作用呢?分子和细胞水平的研究显示砒霜能选择性诱导早幼粒细胞白血病的致病蛋白质发生降解。

用砒霜治疗复发性早幼粒白血病取得了成功。这是令人惊喜的结果,这些工作的系列论文发表在美国的《血液》期刊上。1996年8月2日出版的美国《科学》杂志发表文章说:用全反式维甲酸治疗急性早幼粒白血病使人感到震惊的同一研究小组又取得了惊人的发现。  

    他们又提出一个新问题:能否同时发挥维甲酸和砒霜的优势,将早幼粒细胞白血病彻底治愈呢?陈竺说:“经过多次的试验,我们终于发现维甲酸和砷剂实际上是通过不同的途径,靶向作用于该型白血病的同一关键致病基因编码的蛋白质。

因此提出两药共用的‘协同靶向治疗’设想,并建立了敏感的疾病分子标志检测方法,可实时定量比较不同治疗方案的效果。”功夫不负有心人,临床试验中,90%以上的患者长期无病生存,表明两药合用有明显的协同作用。国际同行评价:早幼粒细胞白血病有可能成为人类第一个可治愈的急性粒细胞白血病。  

    陈竺说:“对白血病的研究让我深深感到非常有必要将传统的中医学与现代西医学结合起来,不仅用现代的分离和分析技术鉴定中药中发挥作用的成分,也要学习传统中医重视人体综合平衡的可贵思想,并不断加以提高。

”他认为,传统医学的主要不足是停留在经验层面上,缺乏足够的科学实验和分析,见宏观不见微观;现代医学以科学实验为特征,在过去几个世纪中对人体解剖、生理、结构功能等有了非常深入的认识,但在进入分子细节时,常忽略了整体。今天终于迎来了系统生物医学的新时代,这要求我们在研究中,既要有仔细的分析研究,也要有综合的眼光,否则对问题的认识会失之偏颇。  

    “我现在是个中药迷”  

    在用砒霜治疗早幼粒细胞白血病获得成功后,陈竺开始想,这种药物对其它类型的白血病有疗效吗?  

    2000年12月,陈竺到北京出任中国科学院副院长。为了维持研究和共同的事业,陈竺夫妇做出一个痛苦的决定:陈赛娟不到北京,留在上海血液所。这个决定让他们有80%~90%的时间不在一起,陈竺说:“我对赛娟很内疚。”  

    2002年,瑞士诺华公司推出治疗慢性粒细胞白血病的新药格列卫,该药物直接瞄准了癌细胞的信息司令部,即费城染色体所产生的异常蛋白酪氨酸激酶这个“靶点”,阻断癌细胞的信号通路,但不影响正常细胞。美国《时代》周刊将格列卫赞美为“基因组时代的黄金药物”。这个药物的作用机制类似于全反式维甲酸和砷剂对早幼粒细胞白血病的靶向作用机制。  

    砷剂可用于慢性粒细胞白血病的治疗吗?陈竺和同事们开始做实验,这次他们选用的是砷的另一种化合物雄黄(四硫化四砷)。DNA芯片初步结果显示:两药共用比只使用一药的效果更好;在细胞实验层面,癌细胞凋亡数大大增加。

这两种药物有可能成为该型白血病治疗的“黄金搭档”。他们最近的研究还显示,格列卫对急性髓性白血病也有“靶向治疗”的可能。诺华公司的高层专家为中国学者给这种药又找到一种潜在的新用途感到十分高兴。陈竺说:“我们准备与诺华等国内外知名药厂展开合作,希望我们合作的成果也能让中国的老百姓用上。”  

    砷在白血病的治疗中显示了它的威力,陈竺说:“我现在是个中药迷。”他建议将中药中起治疗作用的成分提取出来,用现代医学的方法研究它们的作用机制,并推向国际医学界。  

    对白血病患者深切的关心促使陈竺涉足白血病研究。在25年的时间里,他和同事将实验室的成果应用于临床,再将临床提出的问题拿到实验室进一步研究,对疾病有了深入的认识并发展出新的治疗方法。

他对研究生们说:基础研究的原动力有好奇心也有社会和国家的重大需求,应将二者结合起来,既要“奋舟无涯学海”,在科学的前沿探索,也要“心存社稷冷暖”,承担科学家的社会责任。他希望研究生们成为科学事业的栋梁之才,为中华民族的文明之树添新枝。