武汉大学袁荃课题组 武汉大学宋保亮课题组Hepatology解析肝癌抑制通路

2017-10-15
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文章简介:生物通报道:肥胖是肝细胞癌(HCC)的一个关键危险因素.然而,抑制新的脂质生物合成是否可以抑制肝癌,目前还不明确.近日,来自武汉大学.中科院上海生命科学研究院以及新加坡科技研究局的研究人员在研究中,通过消除肝细胞中的gp78或SCAP以及施用一种叫白桦酯醇的化合物,阻断了固醇调节因子结合蛋白(SREBP)通路--脂质稳态的一个关键决定因素.相关研究结果发表在12月27日的肝病学领域国际顶级学术期刊<Hepatology>.文章通讯作者是武汉大学生命科学学院的宋保亮(Bao-Liang Song

生物通报道:肥胖是肝细胞癌(HCC)的一个关键危险因素。然而,抑制新的脂质生物合成是否可以抑制肝癌,目前还不明确。近日,来自武汉大学、中科院上海生命科学研究院以及新加坡科技研究局的研究人员在研究中,通过消除肝细胞中的gp78或SCAP以及施用一种叫白桦酯醇的化合物,阻断了固醇调节因子结合蛋白(SREBP)通路——脂质稳态的一个关键决定因素。

相关研究结果发表在12月27日的肝病学领域国际顶级学术期刊《Hepatology》。

文章通讯作者是武汉大学生命科学学院的宋保亮(Bao-Liang Song)教授。宋保亮原任职于中科院上海生命科学院生物化学与细胞生物学研究所,是科技部重大蛋白质研究计划首席科学家。2014年39岁的宋保亮受聘于武汉大学生命科学学院成为最年轻的院长。

其主要研究方向是从事与心脑血管疾病发生密切相关的胆固醇代谢平衡调控研究。延伸阅读:武大、复旦等单位用CRISPR治疗遗传疾病;武汉大学、中科院联合发表Cell新文章。

肝细胞癌(HCC)是每年影响全球50多万人的最严重的恶性肿瘤之一。除了乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒之外,超重和肥胖也是HCC发生的新兴危险因素。这种肥胖诱导的HCC发展涉及到肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的水平升高,这导致肝脏中的炎症反应增强。

此外,据报道,HCC的发展与炎症相关。然而,值得注意的是,肝脏是脂质代谢的中心,大部分胆固醇和脂肪酸(FAs)是在那里合成的。脂质的生物合成是否能增加HCC的风险,尚未确定。

固醇调节因子结合蛋白(SREBP)是调控脂质代谢的一个关键调节因子。SREBPs首先被合成为非活性前体,并与SREBP裂解激活蛋白(SCAP)形成一个复合物。当细胞胆固醇水平增加时,SCAP-SREBP复合物被Insig-1/-2蛋白保留在内质网(ER)中。

然而,当细胞固醇水平下降时,SCAP从Insig-1/-2解离,并把SREBPs送到高尔基体。然后,SREBPs经过蛋白酶裂解,释放出活性的N末端转录结构域,它们进入细胞核并激活负责脂质合成与吸收的基因。

除了固醇的波动之外,SREBP蛋白质水解也可能被gp78调节,gp78是介导Insig-1/-2降解的一种ER膜锚定泛素连接酶。消除小鼠肝脏中的gp78可以增加Insig-1/-2的水平,减缓脂质的生物合成,并降低对饮食和衰老诱导的肥胖和葡萄糖不耐受的易感性。

此外,白桦脂醇——桦树皮中富含的一种五环三萜类化合物,已被发现可结合和促进SCAP与Insig-1/-2的相互作用,从而防止饮食引起的肥胖和动脉粥样硬化斑块。

已有研究在雄激素非依赖性前列腺癌和胶质母细胞瘤的进展中,发现了SREBP通路的上调,并且增加了的脂肪酸合成(这是由SREBP通路调节的)可增强患者的HCC,从而表明SREBP通路可能在癌症中发挥作用。

在本研究中,研究人员旨在探讨SREBP通路对肝癌发展所起的作用。二乙酰亚硝铵Diethylnitrosamine(DEN)是一种广泛使用的HCC诱导剂,DEN诱发的HCC类似于人类肝癌。通过给肝脏特异性gp78 (L-gp78-/-)和SCAP (L-SCAP-/-)基因敲除小鼠施用单剂量的DEN,研究人员发现,这两个模型具有抑制的SREBP途径和减少的脂质生物合成,不易发展DEN诱发性肝癌发生。

研究人员进一步发现,一旦gp78或SCAP消融后,炎性细胞因子的表达被显著抑制。

此外,白桦酯醇治疗可有效地减弱C57BL/6J小鼠(用DEN攻击)的炎症反应与HCC发展。这些结果表明,SREBP途径的抑制,可以作为治疗HCC的一个潜在治疗策略。