孙颖浩的爱人 孙颖浩发现预测沙利度胺(反应停)抗癌效果的生物标志物
沙利度胺(反应停)致海豹肢畸形事件是上世纪三大药物灾难之一,但事过境迁,随着科学的不断进步,现在也许到了重新评价反应停的时候了。1998年 ,美国FDA批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑 的药物上市销售。
此外,沙利度胺还被发现有可能用于治疗多种癌症。2006年,FDA批准“反应停”用于多发性骨髓瘤。现在“反应停”已卷土重来,据估计,在过去的3年里,已经有超过5万名美国人接受过沙利度胺的治疗,其中绝大多数是癌症患者,销售额每年约两亿美元。
在我国,反应停已经悄悄地改名换姓,并被用于临床治疗。 虽然科学家们推测,沙利度胺是通过调节机体的免疫反应能力,抗血管生成等而发挥治疗肿瘤的作用,但其具体的作用机理一直不为人所知。
并且,沙利度胺在实体瘤(前列腺癌、直肠癌、肺癌等)中的临床研究进展缓慢,结果不容乐观,原因在普遍肿瘤人群对沙利度胺的反应性约在10-20%左右。从2000年开始沙利度胺在美国进行前列腺癌的临床研究,但10年过去了,目前仍然徘徊在Ⅱ期临床,无法进入Ⅲ期临床。
这正如所有靶向治疗面临的困境一样:单药治疗的疗效有限,存在耐药及目前尚缺乏分子标志物等。因此, 探治疗沙利度胺的潜在疗效预测标志物,找到有效的生物标志物是提高临床疗效的关键,也是实现个体化治疗方案的基础。
973首席科学家第二军医大学上海长海医院孙颖浩教授首次发现CUL4A为前列腺癌的致病基因,CUL4A的表达决定前列腺癌对沙利度胺治疗的反应性。
研究成果发表在国际著名期刊《分子医学》(Oncogenic CUL4A determines the response to thalidomide treatment in prostate cancer.
J Mol Med, IF=5.19) 本研究首先综合应用利用分子生物学和病理资料,发现CUL4A在前列腺癌中高表达,CUL4A激活ERK途径并引起前列腺癌进展,其表达水平是前列腺癌患者临床预后不良的生物标志物。
而后研究了癌基因CUL4A的表达影响沙利度胺对前列腺癌的反应性,发现抑制Cul4A 可作为沙利度胺治疗激素非依赖性前列腺癌的新机制。 研究发现,不同的前列腺癌细胞系对沙度利胺处理有不同反应,这与CUL4A 水平显著关联。
CUL4A 高水平的前列腺癌细胞对沙利度胺特别敏感。通过用过表达和敲低策略,发现沙利度胺耐受性细胞中的CUL4A 过表达增加细胞对该药物的敏感性和凋亡,而沙利度胺敏感性细胞中的CUL4A 敲低导致对该药物的耐受和凋亡水平下降。
总之,Cul4A 是沙利度胺的治疗靶标,CUL4A 表达是预测沙利度胺治疗前列腺癌效果的第一个生物标志。
本研究为沙利度胺在前列腺癌治疗中个体化提供了理论依据,为Ⅲ期临床研究提供了新的思路。文章第一作者长海医院泌尿外科任善成博士认为“该项研究的结论还可能适用于其他肿瘤,因为最近在《Blood》发表的一篇研究证实在多发性骨髓瘤的治疗中也存在着类似现象”。这项研究得到了国家973计划、国家自然科学基金等资助,相关研究成果已申请国际发明专利 (PCT),全国多中心的临床研究正在筹备过程中。
