2016年诺贝尔生理学或医学奖得主:搞生命科学的宫崎骏爷爷

10月3日下午5点30分,最新揭晓的2016诺贝尔生理学或医学奖授予了日本分子细胞生物学家大隅良典。大隅良典成为第四位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本科学家。

大隅良典(Yoshinori Ohsumi)1945年出生于日本福冈,现任日本东京工业大学(Tokyo Institute of Technology)教授。1974年,他在东京大学取得博士学位,并于1977年在美国洛克菲勒大学完成博士后研究后回国,在日本工作至今。

他是细胞自噬研究的先驱,2015-2016年间,共获得5项国际医学或生理学大奖,其中包括2015年盖尔德纳基金会国际奖(Gairdner Foundation International Award)及2016年威利奖(Wiley Prize in Biomedical Sciences)。

此次,诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典, 旨在表彰他为阐明细胞自噬过程背后的基本原理而做出的贡献。

何为细胞自噬?

自噬作用(autophagy)是一个非常简单的细胞活动,字面上也很好理解:自己吃自己。细胞自噬的意思就是“吃掉自己”。

总体上看,动物细胞是一个三层结构:最外面是细胞膜,中间是细胞质,细胞核被包裹在最里面。大部分功能性细胞器和生物分子都悬浮在细胞质中,因此,很多细胞活动都在细胞质中进行。由于生理生化反应多而复杂,经常产生大量残渣,致使细胞活动受到影响甚至停滞,在这种情况下,自噬作用就非常重要:将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉,恢复正常的细胞活动。

作为一种时刻都在进行的细胞活动,科学家在20世纪60年代便注意到了自噬作用。当时,美国洛克菲勒大学的克里斯汀·德迪夫(Christian De Duve)等科学家开始用电子显微镜,观察细胞自噬过程。不要要更深入的研究这种现象困难重重,人们对其一直所知甚少。

直到20世纪90年代早期,大隅良典做了一系列精妙的实验。在实验中,他利用面包酵母定位了细胞自噬的关键基因。之后,他进一步阐释了酵母细胞自噬背后的机理,并证明人类细胞也遵循类似的巧妙机制。

大隅良典的发现是人类理解细胞如何循环利用自身物质的典范。他的发现为理解诸多生化过程——例如适应饥饿以及对感染的免疫应答——中细胞自噬的重要性打开了一扇窗。细胞自噬基因突变会导致疾病,在严重的疾病包括癌症以及神经系统疾病中都包含了细胞自噬过程。

突破性实验

20世纪50年代中期,科学家观察到细胞里的一个新的专门“小隔间”(这种隔间的学名是细胞器),包含消化蛋白质,碳水化合物和脂质的酶。这个专门隔间被称作“溶酶体”,相当于降解细胞成分的工作站。自从1988年建立了自己的实验室之后,大隅良典就主要研究蛋白质在液泡中降解的过程了。

液泡也是一种细胞器,它在酵母中的地位和人体中溶酶体的地位类似。酵母细胞相对更容易进行研究,因而常被用作人类细胞的模型;寻那些在复杂细胞通路中发挥重要作用的基因时,酵母特别有用。但大隅面临着一个重大挑战:酵母细胞很小,在显微镜下不容易看清它的内部结构,因此他起初都无法确定自噬现象是否也会发生在酵母细胞中。于是,他培育出因突变而缺乏液泡降解酶的酵母细胞,并通过使细胞饥饿激发自噬。

实验结果非常惊人!几个小时内,液泡中就充满了细小的、未被降解的囊泡(见图2),这些囊泡就是自噬体。大隅的实验证明酵母细胞中也存在自噬现象,然而更重要的是,他发现了一种方法,能够识别和鉴定涉及这些过程的关键基因。这是一项重大的突破,大隅在1992年发表了实验结果。

大隅良典接着利用了他改造过的酵母菌株——在这些酵母挨饿时,它们的自噬体会积累起来。如果对自噬过程重要的基因被失活,那么自噬体积累就理应不会发生。大隅良典将酵母细胞暴露在一种能随机在多个基因里引起突变的药物中,然后诱导自噬过程。

他的策略奏效了!在他发现酵母自噬一年内,大隅良典就鉴定出了第一批对自噬至关重要的基因。在接下来的众多巧妙研究中,他对这些基因所编码的蛋白质的功能进行了研究。结果显示,自噬过程是由大量蛋白质和蛋白质复合物所控制的。每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段(下图)。

至关重要的细胞机制

在识别出酵母自噬的机制之后,依然还有一个关键问题。其他的生物里有没有对应的机制来控制自噬过程呢?很快人们发现,我们细胞里也有几乎一样的机制在运行。现在我们有了探索人体内细胞自噬所必需的研究工具。

图说:在大隅良典发现细胞自噬的关键机制之后,研究局面豁然开朗,相关论文发表量骤然上升。

由于大隅良典和紧随他步伐的研究者的工作,我们现在知道细胞自噬控制着许多重要的生理功能,涉及到细胞部件的降解和回收利用。细胞自噬能快速提供燃料供应能量,或者提供材料来更新细胞部件,因此在细胞面对饥饿和其它种类的应激时,它发挥着不可或缺的作用。

在遭受感染之后,细胞自噬能消灭入侵的细胞内细菌活病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也有贡献。细胞还能利用自噬来消灭受损的蛋白质和细胞器,这个质检过程对于抵抗衰老带来的负面影响有举足轻重的意义。

遭到扰乱的自噬过程与帕金森氏病、2型糖尿病和老年人体内其他疾病都有所关联。自噬基因的突变可以导致遗传病,自噬机制受到的扰乱还与癌症有关。目前人们正在进行紧张的研究以开发药物,能够在各种疾病中影响自噬机制。

人们知道自噬机制的存在已经50年,但是它在生理学和医学中的核心重要性只有在大隅良典20世纪90年代开拓性的研究之后才被人们广泛意识到。因为这些重要发现,他获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。

自噬叩响健康之门

细胞自噬近年来受到热捧的一个很重要原因就在于其与疾病的关联,首当其冲是衰老。细胞自噬的典型特征是形成自噬体并呈递给溶酶体,这一过程在蛋白质和细胞器质量控制中起基础作用并维持了细胞能量的稳态。

一些研究表明,自噬与细胞衰老密切相关,参与蛋白酶和自噬相关调节的BAG蛋白家族中BAG3/BAG1比值在复制性衰老时增高,且BAG3在细胞衰老时能介导自噬的激活。研究还发现在Ras诱导的细胞衰老进程中亦可观察到较高的自噬活性。

另外一大类就是与肿瘤的关系,近年来大量的研究表明,自噬与肿瘤的发生发展密切相关,许多调节自噬的药物被用于临床肿瘤治疗的研究中。

虽然到目前为止激活细胞自噬来预防肿瘤发生的直接临床依据稍显不足,但自噬在肿瘤早期发生过程中的抑制作用已被广泛证实,因此适当地提高基础自噬水平可能成为未来肿瘤预防的重要措施。