丁健上海药物所 JCI:上海交大丁健青研究组等发现阿尔茨海默病发病新机制

2016年4月11日,国际学术期刊《Journal of Clinical Investigation》杂志在线发表了上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科及神经病学研究所丁健青、陈生弟的研究团队联合美国加州大学圣地亚哥分校神经科学系武成彪教授的实验室共同完成题为“Amyloid precursor protein–mediated endocyticpathway disruptioninduces axonal dysfunctionand neurodegeneration”的学术论文。

该研究工作的发现第一次解释了阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)中神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)轴突逆向运输异常的分子机制。

瑞金医院神经内科徐玮主治医师为论文第一作者,丁健青教授及武成彪教授为论文共同通讯作者。

目前,世界人口老龄化导致AD的发病率显著上升,已成为危害人类健康的主要威胁之一,预计在2050年,全球每85人中就有一名AD患者,给社会、经济和家庭带来巨大影响和负担。正常人脑内与记忆相关的结构主要是大脑皮层、海马以及基底前脑胆碱能神经系统,其中,基底前脑胆碱能神经系统是有效维持脑内胆碱能神经递质浓度、决定人记忆及智能正常的重要结构,NGF在维持基底前脑胆碱能神经元的生存及正常功能中起着重要的作用,正常状态下,NGF在神经元轴突突触部位与其受体TrkA结合,内吞后形成NGF信号,这一信号沿轴突逆向运输,通过早期内体、晚期内体的转运传输至神经元胞体,进一步激活其下游通路——PI3K、Erk等信号,从而维持神经元的存活和正常功能。

已有研究发现AD中基底前脑胆碱能神经元早期就出现了萎缩变性及死亡,其产生与NGF信号异常降低有关,但NGF信号异常改变的具体分子机制至今未明确。

在丁健青教授及武成彪教授的指导下,瑞金医院神经内科徐玮主治医师对阿尔茨海默病中NGF信号传输异常的分子机制进行了深入的研究。研究结果提示,在AD早期异常增多的淀粉样前体蛋白(APP)及其代谢产物β-羧基末端片段(β-CTF,C99)可导致小G蛋白(small GTPases)Rab5的活性增加。

Rab5是细胞内体系统中早期内体的标志蛋白,与早期内体的形成、融合有关,其活性的异常增加可导致早期内体的异常融合和体积的异常增大,从而影响NGF信号在神经元轴突的逆向运输;研究还发现,在应用了Rab5显性负性突变体-Rab5S34N抑制由APP或C99诱导的Rab5的异常激活后,NGF信号在轴突逆向运输的异常被显著改善,这一结果也在果蝇的动物模型中得以证实。

本研究首次证实了AD中NGF信号轴突逆向运输异常的机制可能是由异常积聚的APP或C99所诱导的Rab5异常激活所致;同时,本研究中所建立的原代基底前脑胆碱能神经元培养体系以及NGF在神经元轴突内逆向运输动态观测体系也将成为今后研究阿尔茨海默病发病机制的重要平台。

瑞金医院神经内科及神经病学研究所在陈生弟教授及丁健青研究员的带领下,长期致力于阿尔茨海默病的临床及基础研究,希望从中发现与临床诊治相关的生物标记物及有效药物靶点,他们此次的研究为Rab5作为一种新的药物靶点治疗阿尔茨海默病的可能性提供了强有力的实验依据。