北京协和医院郎景和 北京协和医院子宫内膜异位症研究十年
过去的十年,是协和妇产科探索内异症治疗社会经济效益的十年:
深入内异症所致不育的研究,探索规范化诊治方案方法;
规范深部浸润型内异症治疗,完善临床分型和疼痛治疗;
拓展加强新技术新装备应用,增加手术彻底性和安全性;
培养和锻炼内异症专业人才,提高整体诊断和治疗水平;
规范深部浸润型内异症手术,降低医疗成本和经济负担;
开展早期诊断治疗改善预后,减少治疗复发和疼痛费用;
开展腺肌症治疗策略的研究,降低手术相关的费用风险;
提高手术安全性有效性研究,减少并发症所致经济负担。
未来的日子,仍是我们上下求索、砥砺奋斗的流金岁月!
子宫内膜异位症(内异症)研究是北京协和妇产科具有悠久传统和深远影响的重要课题。1983年吴葆桢教授发表了国内首篇关于内异症的述评,对内异症既往的研究做了一个系统总结,并提出亟待解决和发展的问题及方向。
同时,协和妇产科开始了内异症的腹腔镜手术,拉开了内异症基础和临床研究的序幕。特别是近十年来,协和医院内异症的研究和临床工作在郎景和教授的带领下有了长足的发展,郎景和教授分别于2001年、2003年、2005年、2006年及2010年在《中华妇产科杂志》上分别发表了有关内异症研究的六篇述评,引领了中国内异症研究的方向。
郎景和教授提出内异症发病机制的"在位内膜决定论"、治疗模式上的"源头治疗"以及主持制定的首部中国内异症诊治规范,使得我国内异症的研究和临床工作,跻身国际先进行列,目前内异症基础和临床研究工作已经成为全国妇产科领域的研究热点,研究队伍日益壮大,研究成果精彩纷呈。
一、我院内异症研究状况的简要回顾
内异症引起的盆腔疼痛和不孕严重影响妇女的健康和生活质量,但在20世纪60年代以前,关于内异症的研究报告凤毛麟角,北京协和医院在上世纪20至40年代的20年间,关于内异症的病例记录也只有45份。
2000年以前,协和内异症年手术量均不足500例。2000年以后,该病年手术量逐年上升,尤其近5年增加至1500例以上,年门诊量超过10万人次,居全国之首。据不完全统计表明,协和妇产科近十年在国内外刊物总计发表关于内异症的学术论文180余篇,包括30篇SCI收录文章。
十年间协和妇产科主持或参与编著内异症专著十余部。郎景和教授领导的课题组获得了多项国家自然科学基金重点项目、面上项目和青年基金以及"十•五"国家科技攻关项目,近年来又蝉联卫生部临床学科重点项目资助。
内异症的基础和临床研究分别于2004年、2006年荣获北京市科技进步一等奖和国家科技进步二等奖。
二、对内异症发病及本质的再认识及临床意义
1885年Von Rokitansy首次描述了子宫内膜异位症。1921年Sampson提出经血逆流种植学说,成为内异症发病的主导理论。百年之间,先后出现了上皮化生、免疫、远处转移及苗勒管残迹学说等大量基础理论,但均难尽其善。
以郎景和教授为领导的内异症研究组,对内异症的发病机制进行了深入的研究,提出了"在位内膜决定论,即内异症患者的在位子宫内膜所具备生物学特质,决定了逆流到盆腔的"内膜命运",提出具有内在差异的子宫内膜逆流至盆腹腔的子宫内膜需经粘附、侵袭和血管形成(即3A程序)方可发生病变。
这一理论的提出,不仅补充和修正了Sampson的理论,更重要的是为我们寻找新的诊断和治疗方法提供了新的思路,例如通过取子宫内膜进行一些分子生物学指标的测定作为早期诊断的手段,或者宫腔内局部用药达到治疗症状和预防复发的目的,即"源头治疗"。
开启了内异症基础研究向临床应用的转化的新时代,这是协和妇产科对国际内异症研究作出的重要贡献。
经过十年的研究和探讨,我们发现内异症发病表现和发病机制上具有异质性。内异症是一种子宫内膜疾病,也可能是一种干细胞疾病或者类肿瘤疾病。不同类型的内异症,难以用一种模式来解释。
三、内异症诊断与分期的新观念
目前内异症诊断的金标准是腹腔镜。由于缺乏可靠的非手术诊断方法,内异症诊断存在一定的困难:(1)腹腔镜检查虽然是内异症诊断的金标准,但并不是每个术者、每位患者都可以施行或接受手术;(2)腹腔镜诊断有赖于医生的手术经验,对镜下表现不典型的内异症以及镜下病变(发生率18.
5%)可能漏诊;(3)腹腔镜诊断的内异症病灶与病理检查结果的符合率仅有70%左右;(4)既往临床表现诊断的敏感性和特异性不高。因此,内异症无法开展有效的流行病学调查。经过十年探索,协和妇产科在内异症诊断与分期等课题上实现了重大突破。
我们重新评估了联合多项指标的内异症非手术诊断。研究发现,如果选择有效的疼痛评估、影像学检查及敏感的肿瘤标记物作为观察指标,单项应用、两项联合及三项联合诊断的阳性预测值分别可达75-95%、84-100%及92-100%。
近年来,我们亦开展了分子标记物进行非手术诊断的研究。艰苦的探索发现子宫在位内膜神经元标记物PGP9.5诊断内异症的敏感性和特异性均为100%,协和妇产科研制的在位内膜差异表达蛋白和基因诊断试剂盒已获得国家专利,有望近期投入临床应用。
大量的研究发现,ENDO-1、NSE和S-100作为另外几种在位内膜及其神经纤维的标记物在内异症患者也有很高水平的表达。这些突出的基础研究工作均为今后的临床转化确立了方向。
协和妇产科率先在国内开展窄带成像腹腔镜的临床研究,结果发现该技术诊断腹膜型内异症的敏感度、阴性预测值很高,漏诊率明显下降,是腹腔镜诊断技术的一大进步。
协和妇产科在国际上率先提出深部浸润型内异症(DIE)的临床分型。这是协和妇产科对内异症研究的另一重大突破和贡献。DIE即为浸润深度≥5mm的内异症病变,是一组涉及消化道、泌尿系、宫骶韧带、盆底等多种组织器官的病变,是内异症治疗的难点和热点,是困扰育龄女性最棘手的内异症病变。
协和妇产科对DIE开展大量的基础和临床工作,提出单纯型、穹窿型和直肠型三种分型。该分型系统定义清晰、界定容易、临床操作性较好,有利于预测手术预后指导术后处理。
根据该分型系统,临床研究对手术有效率、合并症管理及复发控制预测得出明确结论,发现手术切净程度是术后疼痛复发的唯一影响因素。我们还根据不同的DIE分型,提出不同的治疗对策和管理方法。提出DIE治疗的最高目标是缓解临床症状、保留生育功能、实现微创手术以及改善生活质量。
四、制定和推广内异症诊治规范
由郎景和教授牵头的中国首部"子宫内膜异位症诊断与治疗规范"2007年正式推出。该规范融入了协和妇产科多年内异症临床研究的心血和结晶,包括:总结临床病理类型和特点,规范手术操作和步骤,分析手术疗效和相关因素,总结手术风险和防范策略。
提出内异症治疗原则即"减灭和消除病灶,减轻和解除疼痛,改善和促进生育,减少和避免复发"28字方针,同时提倡治疗方案的个体化和人性化。
协和妇产科对最常见的内异症类型即卵巢子宫内膜异位囊肿的研究发现以下特点:囊肿的非对称性分布、合并盆腔粘连特点以及合并其他类型内异症。这一认识对正确选择手术方式,提高治疗效果,减少复发非常有利。
我们总结了卵巢内异症囊肿手术操作"四部曲":游离和活动囊肿,抽吸和冲洗囊内液,确认和切除病变,控制出血和修复卵巢,以达到最大程度地切除病变、减少手术风险和保留卵巢功能的目的。
通过大样本的队列研究,率先在国内报道相关卵巢内异症囊肿手术治疗效果以及手术对卵巢功能和生育结局的影响。研究结果提示单侧卵巢内膜异位囊肿剔除术对卵巢功能影响不明显,而双侧卵巢内膜异位囊肿特别是年龄大于35岁的妇女,囊肿剔除术对卵巢功能有一定程度的影响。研究中妊娠结局的分析研究也是对国内辅助生育技术资料的指导和补充。
协和妇产科率先开展内异症手术安全性分析和预防策略研究:首次报道了双侧卵巢内异症囊肿腹腔镜术后卵巢早衰;探讨了腹腔镜卵巢囊肿剔除术对卵巢储备功能的影响;进行了腹腔镜术中输尿管损伤的救治和相关因素分析;总结了腹腔镜卵巢内异症囊肿剔除的并发症与合并症;总结了内异症盆腔粘连所致解剖改变与并发症的关系。
协和妇产科对于内异症术前评估、手术实施要点以及手术并发症的预防及治疗均有明确详尽的路线图和策略方案。
五、重视内异症疑难病例和少见类型的诊断和处理
所谓疑难性内异症是指复杂难辨,临床表现不易梳理分类,或难以与相关疾病鉴别,特别是治疗困难或疗效不佳的几类内异症病例,主要包括:内异症与痛经或慢性盆腔疼痛,内异症与不孕,内异症与肿瘤、深部浸润型内异症、青少年内异症、特殊类型或特殊部位内异症以及内异症的复发等问题。
协和妇产科对于上述问题均展开深入研究,在国内首次详尽分析了内异症盆腔病灶的解剖分布特征,首次提出了内异症各种疼痛症状的解剖分布特征,突出、重视深部内异症与疼痛的关系,强调手术切除的重要性。
另一方面,基础研究发现DIE病灶中神经纤维的分布较腹膜或卵巢内异症明显增加,说明DIE与疼痛症状关系密切,而病灶中神经末梢的增多可能是疼痛的机制之一,从而为手术和药物治疗提供理论依据。
协和妇产科对内异症导致不孕的诊治在国内处于领先水平,是协和妇产科不孕诊治的最大特点之一,治疗效果优于国际同类研究水平。主要的对策包括:应用腹腔镜诊断治疗,应用最好的治疗即助孕技术,多因素考虑问题,个体化实施治疗。
协和妇产科坚持全面的不孕因素检查,排除与解决其他不孕问题。在此过程中,普通妇科医生和生殖内分泌医生紧密配合及施行序贯治疗(包括手术、促性腺激素释放激素激动剂应用及各种人工助孕技术的实施等等)。
协和妇产科开展了内异症恶变的系统性研究及临床病例分析。初步研究已显示内异症发展中可能发生的癌基因或抑癌基因的突变。我们强调不典型内异症的重要地位,即组织病理形态上以子宫内膜腺体的异形性为主要特征的内异症可能是内异症恶变的过渡状态或"交界"病变。
阐明了临床上内异症的侵袭、转移和复发性乃是恶性肿瘤之临床特征,并由此考虑内异症是个类肿瘤疾病,可望从形态或者分子生物学方面发现其恶变潜能:典型内异症→不典型内异症→癌,可能是个病理过程;化生→增生→癌,可能是个移行程序。
特殊部位及特殊类型的内异症研究是协和妇产科另一重要特色。目前协和妇产科已经发现并诊治了所有已知的特殊类型和特殊部位的内异症,数量惊人,诊治水平高超,不仅在国内占据首位,在国际上也有重要地位,是协和医院和国人的骄傲。
如我科诊断并成功治疗了一例肝脏内异症患者,国际文献仅有数例报道。至于泌尿系内异症、外阴及腹股沟内异症这些在其他医院十分"罕见"的内异症,我科诊治的数量都在百例以上,而DIE病例已积累近千例,使得这些疾病的诊治有了规范化的临床流程。我科腹腔镜技术在这些疾病的诊治中发挥了重要作用,很多手术方式和类型为协和妇产科所独有。
协和妇产科率先开展了青少年内异症的系统性研究和病例总结,发现青少年内异症主要症状为痛经或下腹痛,常合并生殖道梗阻性畸形,而卵巢子宫内膜异位囊肿是目前青少年内异症的主要手术指征,确诊依靠手术及病理。
协和妇产科对于内异症复发的相关问题贯穿于所有临床研究中:DIE研究,子宫腺肌症手术治疗,药物疗效分析,卵巢内异症囊肿手术治疗研究等等。这些宝贵资料的积累为基础研究奠定了良好前提,对于临床诊治具有重要价值。同时开展了大规模子宫腺肌症保守手术治疗的临床研究,研究成果强调手术指征选择的重要性。
基于源头治疗理论,我们从2003年起开展的左炔诺孕酮宫内缓释系统在内异症和腺肌症中应用的基础临床研究,对寻找效果肯定、应用方便、价格便宜、副作用小的药物治疗方法进行了有益的探索。
六、国内率先开展内异症卫生经济学分析
协和妇产科在国内首次开展内异症手术治疗的流行病学调查和卫生经济学分析,初步的研究成果表明:子宫内膜异位症手术治疗是北京协和医院妇科手术的重要构成,保守手术是内异症主要手术类型,而腹腔镜是主要的方式;年龄是影响盆腔内异症手术治疗特点和趋势的重要因素;各种病理类型中腺肌症手术费用最高,而年轻患者手术治疗的经济负担最小;腹腔镜手术和盆腔内异症保守手术可以降低内异症和腺肌症手术的经济学负担;手术路径、手术方式和病理分型是影响深部浸润型内异症手术治疗所需住院费用和住院时间的最重要的因素。
这样的研究结论不仅在国内是首次报道,在国际上也有重要地位,对今后的基础及临床工作将会发挥指导作用。
七、加强合作,促进临床与基础研究的发展
内异症是个充满困惑而又催人探索的疾病,甚至可以说,它不是一个疾病,而是一组症候群,一个神秘的谜团。内异症的发生机制复杂,病变广泛,形态多样,极具侵袭和复发性,它引起的疼痛、造成的不孕等很多悬而未决的问题需要我们去解决。所以我们总说,应该想一想不是知道了什么,而是还有什么不知道;不是走过了多少路,而是未来的路还有多长。
郎景和教授提出四个"加强":加强临床研究和基础研究的结合;加强妇产科各专业的密切合作;加强妇产科和其他学科医师的紧密联系;加强多中心合作及国际交流。协和妇产科为此做出极大努力:分别于2008年和2010年通过卫生部腹腔镜培训基地的验收评审以及卫生部四级内镜技术的考评和验收,创造了最佳的科室学习和训练环境;建立了强大的内异症团队,包括了各个专业的力量,也包括了相关科室的合作,培养了一批内异症专业人才,其中谭先杰、刘海元和戴毅均入选北京市科技新星计划;多中心合作及国际交流已经广泛开展。
值得关注的是,内异症卫生部临床学科重点项目在全国范围内推广我国首部内异症临床规范化诊治规范,支持了来自新疆、西藏、青海、甘肃、重庆、贵州、内蒙古、陕西等省市的许多名妇产科医生来我院进修,为全国培养了一大批中青年学科带头人;项目还支持"西部之光"援助项目,为内蒙和江西培养腹腔镜和内异症专业人员,各种讲课、学习班听众逾一万人次,取得了良好的社会效益。
