长效降压药动态血压谷峰比值的定量分析方法研究
西药降压药与中药联用可使降压作用更为持久、平稳,因而形成许多中西药联用方案。平稳降压能减少高血压受试者的靶器官损伤、降低心血管并发症的发生率[1]。理想的降压药物应该具有每天24h平稳降压的特点,FDA提出谷峰比值(Trough/Peak Ratio,TPR)来评价降压过程中血压波动以及由此对靶器官的影响,对TPR的定义为:指降压药物前一作用终末,下一剂量使用以前的血压降低值(谷效应)与药物峰效应时测得的血压降低值(峰效应)的比值。
FDA相关指南还指明,对于每日服用一次的长效降压药,谷效应至少占峰效应的1/2至2/3,即TPR应大于0.5[2]。 然而TPR的各环节仍未能形成统一的方法,包括24h动态血压的采集和整理、峰值谷值的确定、个体群体计算方法的选择等。
24小时动态血压监测过程中,测量数据易缺失,或者因外界影响产生异常值而剔除,这些都可能导致ABPM数据不完整。每个受试者治疗前后动态血压监测的具体时间点不可能一致,所以传统的计算法都需对具体时间点的血压做时间段平均的处理,数据缺失和数据处理导致不能反映血压数据的真实情况和个体间的差异。
鉴于传统方法的局限性和误差性,有必要建议新的方法。
目的: 本文首先进行TPR研究文献的系统回顾,再进行TPR临床研究设计和计算方法的定量评价,最后尝试建立基于模型的降压平稳性评价方法,为此类研究提供方法学参考。 方法: 1.对近20年来IPR研究进行了系统回顾,将符合条件的47个研究提取信息建立excel数据库。
综合了解TPR研究中未确定的环节,如临床试验设计、ABPM数据采集和TPR计算方法,并进行汇总分析。 2.对中西药联合治疗的谷峰比值临床研究进行设计,根据其真实数据进行模拟,谷值峰值采点分别采用文献研究中提取的较常用的六种方法,以峰值幅度和可重复性对采点方法进行评价,同时采用总体法和个体法计算TPR,并对异常TPR做不同处理分别分析。
3.使用一组病人用药前后平均血压值进行作图,显示24h动态血压周期性波动规律,进行数据变换后符合周期性波动,基于NONMEM法建立基础模型,并对模型的参数进行拟合。采用作图法和权重残差法评价模型的拟合效果,模拟1000次结果对模型进行预测验证。
基于24小时动态血压周期模型,以模型幅度参数Pl作为评价降压平稳性的指标。 结果: 1.文献分析结果:动态血压谷峰比值研究总体设计中,随机双盲平行对照设计占46%。
新型设计PROBE经研究证明有很多优点,近年来逐渐有所采用,有6%试验采用此种设计。谷值和峰值采点方法有18种,其中“在用药后2-8h内,平均1h血压下降最大值和与其临近的较大下降值的均值作为峰值,下一次用药前2h血压下降值均值作为谷值”这一算法占36%。
TPR计算方法分为个体法和总体法,总体法有15个研究,个体法有21个研究,同时采用总体法和个体法有11个研究。26个研究同时评价了平滑指数。
2.谷值峰值采点方法中以方法9“以用药后1-24h的2h平均下降最大值为峰值,下一次用药前2h血压下降值均值作为谷值”和方法10“以用药后1-24h平均1h血压下降最大值和与其临近的较大下降值的均值作为峰值,下一次用药前2h血压下降值均值作为谷值”的峰值幅度和可重复性较理想。
个体法TPR结果分布显示,方法9的结果较集中,且异常TPR较少。总体法TPR较个体法偏高,个体法计算时对0-1以外的异常值TPR做两种处理:转换成正常值和剔除不分析,两种结果相近,后者结果的离散度更小。
各种计算方法均显示两组间TPR无统计学差异。 3.动态血压模型模拟和评价结果:根据一组群体值得到基础模型,y=P1*Sin(2π*T'/16 P2) P3,其中P1为幅度参数,P2为位移参数,P3为基线参数。
加入个体间和个体内变异,模型拟合效果较好,稳定性得到验证。幅度参数Pl结果显示试验组降压平稳性优于对照组,比传统计算法更为灵敏,更符合专业要求,动态血压周期模型较传统法能更准确评价长效降压药降压的平稳性。
结论: 1.随机双盲平行对照设计(DBPC)是最常用的设计方法,采点方法以2h时间段法中的方法7最为常用。
随机开放平行对照评价终点盲法设计(PROBE)应更多的应用于ABPM研究。SI以可重复性好、与靶器官损伤密切相关性等优点被逐渐引用为评价降压平稳性的新型疗效指标。 2.由于血压为客观指标,采用随机开放平行对照评价终点盲法设计(PROBE)对试验质量并无大的影响,反而增加了可操作性。
由于中药气味等因素,此种设计对中西药联合方案的降压平稳性评价尤为适用。综合考虑准确性和重复性,谷值峰值采点方法以2h时间段中的方法9较为理想。
计算TPR采用个体法,并剔除异常TPR进行分析,含信息量大,总体值作为参考。 3.相较于传统的计算方法,NONMEM法建立的动态血压周期性模型,可充分利用稀疏数据,客观真实完整的反映24h动态血压曲线,基于模型的幅度参数P1定量评价降压疗效的平稳性更为准确,更符合专业判断。
