王拥军临床研究 好的临床研究应该什么样?——王拥军告诉你书上没有的经验

要做临床研究,首先应该了解研究的定义,研究意味着系统调研,包括研究立项、检验和评价,最终产生一般性知识。这句话看起来简单,但其实人们的误区并不少。有人觉得病例报告就是研究,其实不是,因为病例报告不够“系统”。

有人以为内部质量改进活动也能算是研究,因为的确通过一些科学的方法改进了临床治疗效果,但这也不是,因为它没有产生“一般性”的知识,这些经验很难推广到更多医院和医疗中心。所以说研究本身是有严格定义的。

好的临床研究不是临床医生拥有满腔热血和一个新颖的研究思想就可以完成的,它通常需要有六个必要条件,即好的研究思想、充足的研究经费、好的研究机构、好的研究组织、好的研究团队和网络以及质量监控。当这六个条件完全满足的时候,往往一项临床研究就能够顺利完成。然而,我国相当多的临床研究在尚未满足这些条件时就匆忙上马,最终让研究者焦头烂额或影响了研究结果。

比如说充足的研究经费。我认为如果没有得到充足的经费,那么即便有好的研究思路也得放弃或者等待更好的时机。事实上,有人曾尝试在经费不足的情况下进行研究,结果本该做5000人的研究,只能完成500人的预试验,最终这些研究大都打了水漂。为什么?因为500人的研究不能回答5000人研究的问题,所以没有经费的时候,千万不要试试看。

再比如好的研究机构。如果问临床研究应该在哪里做,一定有很多人回答在病房,似乎这是顺理成章的。其实临床研究需要在临床研究中心由专人完成,如果让临床医生在病房用业余时间完成很可能最终只能得到业余的研究结果。

举个最简单的例子,病例录入和随访,这两项在不少研究中是由临床医生完成的。但是医生不是录入员,录入数据的错误率无从把关,加之医生本身就是研究者,录入过程中难免出现偏颇,由此直接影响了研究数据的可信度。随访更是让很多医生叫苦连天的事儿,患者的各种不配合和这样那样的影响都会让临床医生束手无策。其实即便是最简单的电话随访,也应该由经过培训的随访人员完成,这样不仅解放了医生,更保证了数据的统一规范。

质量控制则是必须由第三方完成的,至于多少病例里面抽查一份,怎么抽查,专业人员都有自己的一套方法,专业的质控团队不仅可以在研究过程中为研究把关,更可以在最后为研究的可信度增加砝码。

研究设计需要慢慢来

很多医生发现了一个很好的临床问题后,会立刻申请课题寻找经费,然后就开始了热火朝天的病例收集以及研究过程,在这里我想说,发现临床问题后,一定要放慢脚步,将它转化为研究问题,然后精细地设计你的研究方案,这样才能得到最终你想要的结果。

临床问题不是研究问题,这中间需要一个很重要的转化过程。以我们进行的CHANCE研究为例,最终这项研究在国际上能够获得很高的评价最主要的原因是它的研究设计很精巧。在2007年,加拿大学者在《柳叶刀》发表的一篇仅有500个病例的FASTER预实验结果,发现早期双抗干预对轻症卒中可减少30%的复发。

尽管病例数过少不能完全说明问题,但依然引起了各国学者的关注。英国迅速资助了FASTER2研究,美国也计划启动一项类似的研究。

看到这篇文章后,我复习了其他一些文献,发现中国的轻症卒中患者也在明显增加,因此围绕这些患者寻找更好的治疗对我国同样重要,于是我们提出了轻症卒中患者早期使用双抗是否疗效更好的临床问题。接下来通过大量文献阅读反复推敲,最终我们将研究问题设定为:发病24小时的轻症卒中患者接受三天双抗能否减少3个月复发。

注意,研究问题应该是简单明确的,通常越短越有价值。这其中,什么患者入组、服药多久、药量多少以及患者数量等都是依据已有文献一个一个仔细设定或计算出来的。

比如,英国学者发现轻型和重症的主要差别在早期,复发都在前24小时,所以我们的研究才将轻症患者设定在发病24小时内。接下来是研究设计以及通过伦理审批等过程。

从2007年拿到项目资金后,经过了整整一年的研究设计和准备工作后,直到2009年我们才正式启动研究。在我们的研究进行到一半的时候,英国停止了FASTER2研究资助,美国则在2013年依据我们的研究结果修改了临床指南。

可见,临床研究是有固定程序的,首先是有研究想法,然后是复习文献,形成研究问题,设计研究方案,通过医生、伦理委员会和医院的同意,最后才是研究实施阶段。通常大家所理解的收病人、写文章这些过程,其实在整个研究中只占很小的比例,而常常被大家忽视的前期准备工作,才是决定一项研究最终结果的关键环节。

到底什么是好的研究想法?好的研究想法应该是临床实践和文献学习二者结合的产物,研究想法到底好不好,要看它是否同时具有先进性和可行性,二者缺一不可。很多人觉得好的研究想法必须是全新的,其实完全的创新非常困难,通常只有临床经验十分丰富的高年资医生才可能完成。

更多的研究则不必完全创新,它们可以是为原有证据提供补充证据,有个小窍门是从指南的C级证据中找线索;它们也可以是反驳原来证据,当你在临床实践中发现确实与文献中报道有出入的时候,可以尝试研究并加以反驳;它们还可以是原有证据的深入,可将研究设定在不同分层、不同人群中。

关于文献阅读,美国国家图书馆计算出来的数据显示,大多数临床专业的医生要想跟上国际形势平均每天需要阅读19篇文献,这对于繁忙的临床医生来说几乎是不可能的,但学习文献又是必须的。我自己选择了4本本领域最权威的期刊,并且在每个月它们上线后的第一时间,利用半天时间将一本杂志从头到尾全部阅读,同时摘选好的内容直接做成ppt形式保存下来。看得多了,眼界就宽了,阅读的速度也会慢慢提高。

“黄金”数据库是怎样炼成的

“黄金”数据库需要精心呵护

要想建立一个高质量的数据库,最关键的是要保证数据的真实和准确,而这需要在多个环节把关。比如数据收集阶段,我们请第三方进行复核病例时发现,有个中心上报数据和护士的住院登记本患者信息有出入,沟通后尽管我们能够理解该中心主任的苦衷,但为了保证最终数据的完全精准,我们还是果断停止了与该中心的合作研究。

数据录入这看似简单的工作,如果由不够专业的临床医生和学生完成,录入差错无从把关,也造成了人力资源的浪费。因此我们寻找专业的录入公司完成,由他们高效而迅速的完成,且差错率几乎为零。录入后还有个漫长而繁琐的数据清理过程,最后隐蔽患者的个人信息,这时一个优质的数据库就初步完成了。

建好数据库之后,我们举行了一个隆重的数据库锁定仪式,这个仪式的价值就在于,它向所有人宣布这个数据从今往后是不可更改的了,而且从这天开始数据库就开放了,大家可以选择其中子库进行研究,当然使用时所有数据都不能修改,这样才能保证数据库能够长期使用。

需要注意的是,有些医生在没有明确的研究目的、研究设计时,就开始收集数据,总想着收集好了自然能挖到“金子”。事实上,在没有明确研究目的时,数据收集过程中的质控根本无法保证,最终这个数据库很可能让你大失所望。

好文章发表前需要先“包装”

就像贺岁片上映前会通过各种形式进行包装预热一样,数据库也需要“包装”。科研文章最终的客户是目标杂志,在数据库锁定之后,就要找机会向目标杂志的主编、副主编和主要审稿人展示自己的数据库,让他们了解数据库的结构、性质和质量,建立对数据库的信心。经历了一段时间的“包装”后,我们的数据库最终获得了几位主编和审稿人的一致认可,之后从这个数据库投出文章很少因怀疑研究质量而被杂志退稿。

“包装”好了,就可以发文章了?还不行,因为还需要两篇小文章做铺垫。这两篇文章是描述数据库边界的,一篇介绍数据库的基线资料,即数据库的宽度,另一篇介绍数据库的深度,就是主要随访结局事件。有了这两篇文章打头阵,后续的论文就不需要再详细介绍数据库情况,更重要的是避免了不同研究者对数据库描述出现差异,影响整个数据库的可信度。

至此,铺垫工作基本完成,主要研究文章就可以撰写了。同时数据库要向所有参与者开放,保证数据库的充分使用,产生数据库应有的价值。

医生做研究需要“好帮手”

有不少医生认为,只要自己足够认真,兢兢业业地完成每个环节,就能完成高质量的临床研究。其实,国际上有很多研究领域的方法学,借助这些不仅可以规范我们的研究,更可以让研究获得国际同行的认可,否则遗漏某一个细节就可能让整个研究前功尽弃。因此,我最大的经验是找专业的人去交流学习,让专业的人帮助你。我们的团队除了我做PI,还要有项目经理管过程,一个设计团队管方法和数据,一个站点管理团队管理分中心。

举个例子,在《新英格兰医学杂志》发表我们的文章前,他们对原始数据的要求近乎苛刻。投稿后,他们来信问研究方案是否修改过,随后要求将第1到第11次修改的内容、修改的理由发给他们。传过去的是英文版,他们担心我们修改过,又要求传中文的。

之后,要求将统计方案修改4次的内容、理由全部发过去。当我们提交了所有资料后,文章才顺利发表。我想,幸亏有丰富经验的项目经理能够细致管理流程,认真收集所有资料,而这些对于一位临床医生而言几乎是不可能完成的。当然,还有些工作如终点事件判定委员会等是必须由第三方完成的。(郑颖璠整理)

文/北京天坛医院神经内科教授 王拥军