组合分子建模方法研究白明胶酶及其潜在的抑制剂分子
目前,MMPs家族中大约有26种蛋白在人类中己经被鉴定出,大致可以分为六大类,其中,白明胶酶,包括白明胶酶A (MMP-2 )和白明胶酶B C MMP-9 ),主要吸收变形的胶原。白明胶酶与好多疾病的发生有关,比如癌症、炎症性疾病,心血管疾病和神经紊乱等。
据报道,M1vlI'-2和}-9不仅可以促进组织重建和血管异生(neoangiogenesis)过程中的细胞凋亡(apoptosis ),并且还可以通过增加血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth)来减慢癌细胞的凋亡,进而影响肿瘤的生长和血管生成o MIvB'-2和NIMP-9不同于其他的MlvVlPs,因为它们有三个重复的II型纤维连接区域,这些纤维连接区域是插入到与明胶、胶原和层豁连蛋白键合的催化域中。
已经证 实,}-2和MMP-9的抑制剂分子对于治疗前面提到的疾病有临床药效因此进一步研究MMP-2和MMP-9抑制剂分子的构效关系以及其与药物分子的结合模式是非常必要的,对于设计出具有符合要求的活性的抑制剂分子也是非常有用的。
绝大多数的MMPs抑制剂分子都有一个共同的特征,即含有与催化的Zn2 键合的基团(ZBG)o Tu等人总结了几种类型的ZBG,得出了这样的结论:
异轻脂酸(hydroxamate)为ZBG的抑制剂分子通常具有较好的活性。Cheng等人综述了磺胺基在MMP:抑制剂分子结构中的重要性。在过去的二十年中,含有磺胺基的异经肪酸(尤其是a一磺胺基的异轻肪酸)抑制剂分子引起了非常大的关注[[sz]。
最近有文献报道了一系列新的潜在的白明胶酶抑制剂分子,p一联芳酷氨苯磺胺异经厉酸,磺胺基由a位转移到p位(见图3.1 ) 0磺胺基的这种转移使分子对MMP-2和MMP-9具有令人满意的抑制活性。
许多研究己经证明计算方法,比如结构生物信息学,分子对接,药效团建模, QSAR,研究[60-62J,蛋白的亚细胞定位,膜蛋白及其类型的识别,酶及其功能性类别的识别,蛋白酶及其种类的识别,蛋白断裂位点的预测以及信号肤预测,能够对基础研究和药物发现提供非常及时和有用的信息。本研究就是使用计算机辅助方法来研究MMP-2和MMP-9以及其抑制剂分子。
