刘玉宁出诊 刘玉宁教授论糖尿病肾病的诊断与治疗
现代医学认为,糖尿病肾病是糖尿病全身微血管病变在肾脏局部的表现。其发病与高血糖有关,但高血糖的致病机制目前尚不明了,似涉及以下诸方面:①高血糖刺激肾脏的TGF-β合成增加,进而导致细胞外基质(ECM)合成增加,分解减少,促使ECM堆积;②高血糖引起肾脏血流动力学改变,即肾脏血流增加,肾小球发生高灌注和高滤过,从而导致肾脏发生形态学的损害;③高血糖引起多元醇途径活力增强,通过多元醇途径,使细胞内糖在醛糖还原酶的作用下,转化成山梨醇,后者有细胞毒素作用。
此外,细胞内山梨醇增加则肌醇含量减少,而使膜磷酸脂酰肌醇合成减少,引起Na-K-ATP酶活性下降,导致细胞功能紊乱和结构异常;④在高糖状态下,肾脏纤维蛋白、胶原、以及细胞外基质和细胞膜成分的组织蛋白等发生糖化,形成糖化蛋白产物,从而引起功能紊乱和组织结构异常;其糖化蛋白产物进一步形成中期及晚期的糖基化产物(ACE),其与巨噬细胞和内皮细胞上的ACE受体结合,促使巨噬细胞和内皮细胞释放细胞因子、内皮素1和组织因子等,从而亦引起肾脏一系列病理生理和组织结构上的改变;⑤高血糖通过影响内皮细胞功能参与肾病形成的可能性也逐渐受到重视。
实验发现糖尿病肾病病人血管内皮细胞前肾素水平、Von Willebrand因子活性、血栓调素(thrombomodulin)和其它因子明显高于无肾病的糖尿病病人。
此外,有学者认为高血糖时,肾小球GBM阴电荷降低,导致基底膜通透性增加,故蛋白易于漏出。有学者认为本病的发生与遗传有关。
中医认为,本病的形成多由禀赋不足,脏精亏虚,阴虚质燥;过食肥甘,醇酒厚味,中焦积热;情志所伤,过违其度,肝火暴张以及房事不节,阴精妄耗,肾亏液损,以致阴精亏损,燥热偏盛,其肺受燥热薰灼,则不能敷布津液以致水液直趋下行,随小便排出体外,故口渴而小便多;脾胃为燥热所伤,则胃火炽盛,脾阴不足,胃热则消谷,脾虚则不能转输水谷精微,以致口渴多饮,多食易饥,小便味甘;肾为燥热所伤,以致水亏火旺,煎熬脏腑,上燔心肺则烦渴多饮,中灼脾胃则消谷善饥,下扰肾关以致固摄无权,精微外溢则尿多而甜或浓如脂膏。
日久则阴伤及气,气损及阳而出现气阴两亏,阴阳两虚的临床证候;病程中每多出现因虚致实的病理机转,如气伤阳弱则导致脾胃运化无权,肾关开阖失常,三焦决渎失职,以致水湿内聚而引发水肿、胀满、尿浊等变证;或因阴虚血少而粘,气虚血行迟缓,阳虚血寒而凝以及水湿停积,水病及血等,导致血脉瘀阻,而出现肢体经脉不畅,肾络或脑脉瘀滞等病变;病至后期,每因脏腑至虚、功能衰败,肾失开阖而浊邪内聚,脾失运化而升降逆乱,从而出现肾劳、溺毒、关格等危重病候。
其病变发生、发展的不同阶段,其病位虽与五脏相关,但主要在肺、脾、肾三脏,而尤以肾为重。
糖尿病肾病尚无特效疗法。因而,对糖尿病早期诊断和早期治疗,控制好血糖,防止糖尿病肾病发生为叶教授临床所重视。一旦尿常规检出蛋白,其肾损害已不可逆转,故在糖尿病Ⅲ期以前,如能严格地控制血糖和控制高血压等,可以减慢其发展速度,甚至逆转病情。
1、严格控制血糖:对糖尿病病人,特别是发生肾病倾向者,应严格控制血糖。如胰岛素或口服的治疗糖尿病药物优降糖、美吡达、甲磺丁脲等,有助于防止发生肾脏损害。对于早期糖尿病患者,严格控制血糖,可以延缓肾脏病的进展。
此外,严格控制血糖至接近正常水平,对原来无合并症者可减少或推迟慢性合并症的发生;对已有合并症者可延缓其进展。但随着病情进展,出现肾功能衰竭时,由于经肾灭活的胰岛素减少,每易出现低血糖,故应严密监测血糖,及时调整降糖药物的用量。
2、降压药物治疗:高血压是糖尿病常见的症状之一,可加快糖尿病的发展进程,促使肾功能衰竭的发生和发展。有效降压治疗可以减慢肾小球滤过率的下降速率,减少尿蛋白排出量。
对糖尿病肾病高血压的治疗应首选开博通、依那普利这类血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和受体拮抗剂(ARB),它不仅能够控制血压,且能减轻蛋白尿和延缓肾功能衰竭的发生。对无高血压的糖尿病肾病患者,此类制剂也会减缓肾小球损伤的进展,并可减少蛋白尿。
此外钙离子通道阻滞剂心痛定、尼莫地平,α受体阻滞剂哌唑嗪等药物均有减少蛋白尿,保护肾功能的作用,可依据患者的具体情况酌情选用。
3、饮食治疗:执行糖尿病饮食,限制蛋白质摄入,可以减低肾小球内压力,减轻高滤过和减少蛋白尿,是延缓肾脏病变发展的最基本的治疗措施。临床上在肾脏病变的早期即需实施低蛋白饮食。
目前推荐的蛋白摄取量为每公斤体重0.6-0 .8 g/d,并且动物精蛋白应占其总量的2/3以上。如果能测定24h尿素排泄量,食物蛋白的摄取量(g/d)可用下式计算:尿素排泄量g/d?3-15。
4、抗凝及降脂治疗;糖尿病常伴有高凝状态和高脂血症,,是加重微血管病变,导致肾血管硬化的重要因素之一。临床上口服潘生丁、肠溶阿斯区林、华法令等,有助于改善糖尿病的高凝状态;服用月见草油、多烯康、美降脂等降脂药物可以减轻患者的脂血症。从而改善糖尿病的病情。本科室研制的肾宁5号胶囊具有化瘀、通络、降脂的作用,且能明显地减少患者的尿蛋白,具有一举多得之效。
5、透析治疗和肾移植:糖尿病患者一旦进入终末期肾衰,就应进行透析或肾移植治疗。临床上对于糖尿病患者常以血肌酐442~530.4μmol/L(5~6mg/dl)作为透析和肾移植的指征。
中医可辨证分为以下四型进行治疗:⑴阴虚燥热型:症见烦渴多饮,消谷善饥,口干舌燥,尿频量多,尿色混黄,身体渐瘦,舌红苔黄,脉洪数。多见于糖尿病的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。治宜滋阴清热,,生津止渴。方以白虎加人参汤加减(生石膏、知母、甘草、粳米)。
⑵气阴两虚型:症见形体消瘦,神疲乏力,心慌气短,口渴多饮,小便频数,舌红苔薄,脉细数无力。多见于糖尿病肾病Ⅲ期临床患者。治宜益气养阴、清热生津。方以生脉散合玉女煎加减(人参、麦冬、五味子、生石膏、熟地、知母、怀牛膝)。
⑶阴阳两虚型:症见小便频数或尿量减少,混浊如膏,面色黧黑,腰膝酸软,甚则阳痿,面足微肿,舌暗淡苔白,脉沉细无力。多见于糖尿病肾病Ⅳ期以后。治宜滋阴温肾、固摄精气。
方以金匮肾气丸加减(生地、山药、山萸、附子、肉桂、丹皮、茯苓、泽泻)。⑷阳虚水泛型:症见面浮身肿,腰以下为重,按之凹陷不起,甚至伴有腹部肿大,胸闷气促,眩晕心悸,腰部冷痛酸重,神疲怯寒,尿量减少,甚或无尿,口淡不渴,纳差便溏,舌质淡胖,苔白或腻,脉,沉细无力。
多见于糖尿病肾病Ⅳ期以后。治宜温肾健脾,化气行水。方以真武汤合五皮饮加减(附子、白术、白芍、茯苓皮、生姜、桑白皮、大腹皮、陈皮)。
对于糖尿病肾病的饮食调护,一般以新鲜蔬菜、精肉、蛋类等品为宜,忌食辛辣棘刺激之品。水肿者要限制钠的摄入,出现肾病综合征者要增加蛋白质的入量。此外,还要注意预防感冒,保持呼吸道通畅,防止合并感染,纠正糖代谢紊乱,增强抵抗力,以减少感染的并发症。勤洗手足,修剪指甲、趾甲,预防甲沟炎,以避免发生感染。
在糖尿病肾病的临床治疗上,笔者着重强调:(1) 重视早期诊断、恰当治疗:糖尿病肾病的早期诊断和治疗是提高疗效的关健。糖尿病肾病一旦发生微白蛋白尿,即提示肾脏发生病理改变,此时如能严格地控制血糖,控制血压和限制蛋白质摄入量以及防治尿路感染,避免使用肾毒性药物等,则可有效地延缓肾脏疾病的进展。
在控制血糖时,不宜使用双胍类及经肾脏代谢的药物,尤其在肾脏功能出现损害时更应如此,因前者易诱发乳酸中毒,并可加重肾功能衰竭时的代谢性酸中毒症状;后者经肾代谢,可加重肾脏负担,并可造成严重的持续性低血糖。
对Ⅰ型糖尿病患者必以胰岛素控制血糖,而对Ⅱ型糖尿病患者应首选磺脲类降糖药物。
但使用磺脲类降糖药物,应注意避免与增强其降糖及延缓其排泄作用的药物合用,如水杨酸类、保泰松、安妥明、β受体阻滞剂等,以免引起低血糖反应。因低血糖是磺脲类药物最常见的最严重的副作用,导致死亡的病例屡有报导,低血糖反应的特点,每多发生于中、老年人和初次使用磺脲类药物数天或数周后,或糖耐量异常、或糖尿病肾病晚期,肾功能明显受损者。
对此,要严格掌握适应症,选用不经肾脏排泄且半衰期短的药物,如糖适平等。
在剂量上要注意个体化用药,从小剂量开始,根据血糖的变化,逐步调整至合适剂量。在控制高血压时,不宜使用β受体阻滞剂,因其有影响糖代谢和肾小球滤过率、减慢心率、抑制心肌收缩力等作用,常可造成严重的持续性低血压以及掩盖了某些低血糖反应的症状。
利尿降压药氢氯噻嗪,亦非所宜,因其不利于血糖的控制,特别是对Ⅰ型糖尿病患者来说,有加速糖尿病肾病发展的可能。保钾利尿药的使用也须谨慎,因糖尿病肾病患者容易引起高血钾。
使用甲基多巴或哌唑嗪要切切注意体位性低血压。在糖尿病肾病降压药物选择上,首推开博通、依那普利这类血管紧张素转化酶抑制剂,用之于早期糖尿病肾病伴高血压者,不仅能降低血压,而且能减少患者尿蛋白的排球量,延缓肾脏功能的损害和进展。
既使对于糖尿病肾病无明显高血压的患者也极具临床意义。这是由于该药能降低出球小动脉阻力,故能减少肾小球内压力,减轻肾小球的高滤过,从而能减轻蛋白尿和延缓肾功能衰竭的发生与发展。
(2)力倡四大病机,守机施治:在运用中医药治疗糖尿病肾病方面也积累了丰富的经验。在对糖尿病肾病的病机认识上,我们提出“虚、湿、瘀、浊” 四大病理机制,并强调虚是构成糖尿病肾病的病理基础。
在疾病的早期多表现为肺胃或肺肾的阴液亏损,日久则阴伤及气,气损及阳而出现气阴两亏,阴阳两虚以及脾肾阳气虚衰的病理改变。病程中又常出现因虚致实的病理机转,如气虚阳弱每可导致脾胃运化无权,肾关开阖失常,三焦决渎失职,而出现水湿停聚;以及阴虚血少脉涩,气虚血行无力,阳虚血寒凝滞而显现瘀血病机;湿聚血瘀又可化热生毒。
病至后期,每因脏腑衰败,肾失开阖而导致浊邪内聚。从而表现为糖尿病肾病虚实错杂、本虚标实之错综复杂的病理特点。
我们认为,糖尿病肾病早期是以虚为病机的主要方面,同时湿与瘀也是其不可忽视的病机关键,并且贯穿于糖尿病肾病的整个病程。随着糖尿病肾病的病情进展,其水湿、瘀血的临床表现亦逐渐加重。水湿阻遏与瘀血内停不但与病情的活动至为相关,而且也是导致和加重肾功能损害的重要因素。
病至后期,病机向阴阳两虚和脾肾阳衰惫转化,此时患者水肿加重,出现氮质血症,中医称之溺浊。湿、瘀、浊交相济恶,遂成新的致病因素,进一步导致五脏形质的损伤,出现多脏器受损的严重局面。
如水湿,溺浊上凌心肺,则可引起喘闷、心悸;中乱脾胃,则可出现呕恶,脘痞;下扰肾关,则可导致尿浊、癃闭。甚至入营窜血、蒙蔽心神,而出现动血发斑,神昏谵语等危重证侯。
又如瘀血内停,最易痹阻肾络,影响肾脏气化,而导致水肿、蛋白尿,甚至损害肾脏功能。同时,亦可造成多种并发症,如瘀血阻于脑络而致中风;阻于眼目则视瞻昏渺;阻于心脉则引发胸痹;阻于肢体则麻木刺痛;阻于脚趾而致脱骨疽等。
临床上治疗糖尿病肾病应紧扣虚、湿、瘀、浊之病机,分清虚、实之主次,恰当立法、遣方和用药。虚多实少者以补虚为主,兼顾其实;实多虚少者以祛邪为先,扶正为次。在用药上,我们主张养阴不宜滋腻,而喜用沙参、女贞子、旱莲草之类;扶阳最忌温燥,多选用菟丝子、肉苁蓉、补骨脂之属;祛湿不忘运脾,最习用白术、茯苓等药;降浊当须通达肠腑,常以酒军推陈致新;化瘀多以虫蚁搜剔,常用地龙、全蝎祛瘀通络。
