清华李蓬结构生物学 清华大学生科院2017开年连发Nature Cell文章揭示关键结构生物学
生物通报道:清华大学生科院近年来在结构生物学研究方面取得了许多进展,2017年开年也连续在Cell,Nature杂志上发表重要成果,首先高宁研究组与北京大学分子医学所陈雷研究组合作,报道了ATP敏感的钾离子通道(KATP)的中等分辨率(5.6Å)冷冻电镜结构,揭示了KATP组装模式,为进一步研究其工作机制提供了结构模型。
ATP水平升高时关闭,从而使钾离子无法外流,进而使膜的兴奋性增加。通过这种方式,它们将细胞内的代谢水平转化为电信号。这些离子通道广泛的分布于很多组织中,并且参与多种生命过程。在胰岛β细胞中,KATP可以间接的感受血糖浓度,控制胰岛素的释放:当血糖升高时,由于β细胞对血糖的主动摄取和代谢,细胞内ATP浓度升高,ATP直接结合在KATP上并抑制其活力,使钾离子无法外流,导致细胞膜的去极化,从而激活电压门控的钙离子通道,进而导致钙离子的内流。
钙离子浓度的升高会引起胰岛素的释放,从而降低血糖浓度。KATP的突变会导致很多遗传性代谢疾病。例如,KATP的抑制剂可以用于治疗二型糖尿病,其激活剂可以用于治疗高胰岛素症。
KATP是一个异源八聚体膜蛋白,分子量在880kDa左右。通过冷冻电镜的方法,陈雷研究组和高宁研究组联合解析了KATP蛋白在别构抑制剂药物格列本脲结合状态下的结构,分辨率为5.6Å。该结构清晰的显示了KATP的组装模式,提出了KATP被抗糖尿病药物格列本脲别构抑制以及被PIP2别构激活的可能机制。这一研究成果公布在Cell杂志上。
此外,李雪明研究组与哥伦比亚大学,中科院动物模型与人类疾病机理重点实验室的杨建研究组合作,报道了真核生物环核苷酸门控离子通道(CNG离子通道)的最新单粒子电子冷冻显微镜结构,这将为理解环核苷酸门控通道的离子渗透,门控和通道病变以及相关通道的环核苷酸调控奠定了基础。
环核苷酸门控离子通道(cyclic nucleotide-gated ion channels,CNG)最早是由Fesenko等人于1985年在Nature杂志上报道,此后科学家们陆续报道了多种相似的通道,他们发现CNG离子通道不仅存在于光感受器和OSNs等神经元组织中,在其它非神经元组织中也有表达,由此迅速成为生命科学中的一个热点领域。
CNG通道是动物组织和细胞中很重要的离子通道之一,也是视觉和嗅觉的必要条件,这一类通道属于电压门控离子通道超家族,但它们的活性由胞内环核苷酸而不是跨膜电压控制。在最新这项研究中,研究人员报道了来自秀丽隐杆线虫的一个分辨率为环核苷酸门控离子通道单粒子电子冷冻显微镜结构,这一环核苷酸门控离子通道处于环磷酸鸟苷(cGMP)开放状态。
通过分析这一结构,研究人员发现这一通道具有独特的类似电压传感器的结构域,这解释了它为何不依赖于电压门控。羧基末端连接S6与环核苷酸结合结构域直接与电压传感器样结构域,以及孔结构域相互作用,形成能耦合由环核苷酸绑定门控引发的构象变化的门控环。
这种选择性过滤设备则是通过具有重要功能的谷氨酸和三个主链羰基环结构排列成羧酸酯侧链。研究人员指出,这种结构为理解环核苷酸门控通道的离子渗透,门控和通道病变以及相关通道的环核苷酸调控提供了新的框架。
