于翔神经 Cell Res:中科院神经所于翔研究组发表神经元突起形成机制研究论文
2017年1月20日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了中国科学院神经科学研究所于翔研究组题为《3, 4二磷酸磷脂酰肌醇通过调控微丝聚集体介导神经突形成与树突形态发生》的研究论文。研究发现神经突从微丝聚集体处起始,且3, 4二磷酸磷脂酰肌醇是介导微丝聚集体形成的关键膜信号分子。博士研究生张淑鑫与段力辉为论文第一总之,于翔研究员为论文通讯作者。
神经元的一个重要特征是具有延伸轴突和树突等神经突结构的能力。神经突从胞体的伸出是神经元形态发生的起始。虽然目前对介导轴突极化、树突发育和树突棘形成等神经元发育后期过程的分子机制有较深刻的了解,但神经突如何起始生长的分子机制仍不清楚。
于翔研究组运用体外培养的大鼠海马神经元,结合活体成像和药理学实验,发现新生神经元的细胞膜下存在一层较厚并且规则的聚合肌动蛋白层(actin cortex)。随着发育进程该聚合肌动蛋白层发生重组,然后在细胞膜下形成一个或两个大的微丝聚集体(actin aggregation),神经突从微丝聚集体处伸出形成。
进一步的研究发现在神经突起始过程中肌动蛋白的动态变化是必要的,而微管的动态变化和蛋白质合成则对后期的神经突稳定非常重要。
于翔团队更加深入地研究了神经突起始过程中微丝聚集体形成的调控机制,发现一个之前被较少报导的磷脂分子——3, 4二磷酸磷脂酰肌醇[Phosphatidylinositol 3, 4-bisphosphate,PI(3,4)P2],其在细胞膜上呈现出的小颗粒状的聚集,与微丝聚集体有显著的共定位,并且对于微丝聚集体形成和神经突伸出是必要且充分的。
作为对照,被广泛研究的相关重要信号分子4, 5二磷酸磷脂酰肌醇 [Phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate,PI(4,5)P2]和3, 4, 5三磷酸磷脂酰肌醇 [Phosphatidylinositol 3, 4, 5-trisphosphate,PI(3,4,5)P3]并不具有这样的功能。
包被PI(3,4)P2的玻璃小球能促进微丝聚集体和神经突的形成,而通过药理学干扰PI(3,4)P2的合成则抑制了这两个进程。
通过药理学抑制微丝聚集体形成,PI(3,4)P2在膜上的颗粒性聚集依然存在,证明PI(3,4)P2是作为上游信号分子发挥作用的。大鼠脑组织中存在两类调控PI(3,4)P2产生的酶,分别是包含SH2 结构域的肌醇5位磷脂酶(SH2 domain containing inositol 5-phosphatase,SHIP2)和第二类磷脂酰肌醇3位激酶α亚型(class II phosphoinositide 3-kinase alpha,PI3K C2α),这二者互补并且非冗余地调控微丝聚集体的形成、神经突的伸出以及之后的树突发育。
此外,神经系统特异的Wiskott-Aldrich 症候蛋白(neural Wiskott-Aldrich syndrome protein,N-WASP)和Arp 2/3蛋白复合体作为PI(3,4)P2下游参与调控神经突的形成以及树突的发育。
研究工作不仅发现PI(3,4)P2是神经元早期发育过程中的一个极其重要的膜信号分子,而且验证了其在调控微丝聚集体形成和神经突伸出过程中的关键作用。多种神经系统发育性疾病均伴随树突形态的异常改变,进而影响大脑的正常发育,这些发现对研究发育性神经系统疾病有重要的借鉴意义。
图注(A)大鼠海马神经元突起形成过程中PI(3,4)P2(绿色)、微丝蛋白(红色)、微管(紫红色)和细胞核(蓝色)的分布。(B)神经元突起形成的分子机制:SHIP2和PI3KC2α协同催化PI(3,4)P2的聚集,进而通过N-WASP和Arp2/3调控微丝聚集体的形成,从而介导神经突的伸出
