常江清华大学 清华大学长江学者最新Science文章:一种维持正常抗体免疫应答的新机制

生物通报道:来自清华大学-北京大学生命科学联合中心,清华大学免疫学系的研究人员发表了题为“Ephrin-B1-mediated repulsion and signaling control germinal center T-cell territoriality and function”的文章,发现了一种维持抗体免疫应答正常运转的新机制,有助于为抗艾滋病和针对其它病毒的抗体疫苗研发开拓思路。

这一研究成果公布在4月13日的Science杂志上,文章的通讯作者是清华大学“长江学者”祁海教授,他一直致力于研究抗体免疫应答与“生发中心”反应调控的分子机制,就该领域的前沿问题在《自然》等高水平期刊已发表过数篇原著论文和综述。文章的第一作者为清华大学医学院博士研究生吕佩纹、史长明。

机体在感染病原后会产生抗体来进行自我保护。抗体的保护性强弱有别,而保护性强的抗体,比如抗艾滋病病毒的广谱中和抗体,因为能与病原更紧密地结合,从而更有效地促其降解并达到清除病原的目的。 这种抗体,大多来自于被称为“生发中心”的淋巴组织。

人们还不完全理解“生发中心”的发生和运转机制,因而还无法通过疫苗诱使机体更快、更安全地产生保护性抗体。通过结合国际领先的在体动态显微观察技术和小鼠模型研究,祁海研究组发现“生发中心”B细胞所表达的 Ephrin-B1分子是一个关键。

免费申请《HPA金标抗体手册》 在“生发中心”里,针对病原的B淋巴细胞聚集成团,招募一种被称为滤泡辅助T细胞的帮手细胞来协同工作,促使这些B细胞最终产生的抗体能“升级”成为保护性强的那类。帮手T细胞通过分泌一种叫白介素-21(IL-21)的细胞因子来辅助B细胞,需要被招募到“生发中心”里面来才能真正发挥作用。

帮手细胞并非越多越好。过去的研究表明,“生发中心”里帮手T细胞如果太多,B细胞会倾向产生更多抗体,但很难是最具保护性的那种,而且可能因过度激活出错而产生对自身有害的抗体。

祁海团队发现“生发中心”通过Ephrin-B1分子来确保帮手细胞的数目恰当、辅助功能强大。他们发现,“生发中心”B细胞表面高表达Ephrin B1分子,帮手T细胞上表达有Ephbrin-B1的两个受体,EPHB4和EPHB6。

已经进入“生发中心”里的帮手细胞,通过EPHB6感受到Ephrin-B1排斥它们的力量,这迫使它们向“生发中心”外面“逃逸”。

有趣的是,在这些帮手细胞真能逃逸出去之前,Ephrin-B1还通过EPHB4让帮手细胞感受到一种必须不停产生IL-21的力量,使它们只要有一分钟在“生发中心”里就得真做一分钟的帮手。

这样,Ephrin-B1帮助“生发中心”实现了一箭双雕。 但是,既然“生发中心”通过Ephrin-B1对帮手T细胞起排斥作用,这些T细胞又怎么会非跑进去呢?答案其实很有趣:前人的结果发现有几种被称为“趋化因子”的物质,能在一定距离外就对T细胞产生指向“生发中心”的吸引作用。

由于这种吸引并不需要T细胞接触B细胞,导致一旦前者远离了“生发中心”就要被这种引力拽回来。所以,只要帮手T细胞没有挣脱这种引力,它们就会冲回到“生发中心”里;而一旦冲了进去,它们就又开始了被Ephrin-B1排斥还不得不听命干活的劳碌命。

帮手细胞这种奔波劳碌,恰恰是保证机体可以产生出最具保护性的抗体,同时又能尽量避免因过度激活而出错的前提。揭示出这一点,祁海团队的成果暗示Ephrin-B1可能做为相关药物靶点,通过改进疫苗来促进机体更有效、安全地产生保护性抗体。

作者简介:

祁海长期从事体液免疫应答机制研究,自2009年入职清华以来,取得了一系列重要成果,在滤泡辅助T细胞和生发中心生物学方向获得突破性发现,为体液免疫调节研究领域作出重要贡献。他是教育部“长江学者”特聘教授、国家自然科学基金委“杰出青年”、科技部“973”项目首席科学家,并在2014年入选科技部创新人才推进计划“中青年科技创新领军人才”。