李连达院士:发展中药注射剂是治病救人的需要
食品药品的安全性关系到13亿人的健康与安危,极为重要。国家十分重视,党中央国务院颁发一系列政策法规,并投入大量人力、物力、财力,加强研究工作及监管工作,提高食品药品的安全性,确保广大群众的健康与安全。
在2017年2月23日发布的《2017医保药品目录》中,收载了西药注射剂611种、中药注射剂49种,说明注射剂在防病治病中有重要性。有关中药注射剂安全性问题,应该合理使用健康发展,还是禁止使用全面封杀?一直存在激烈争论,截然相反的观点。
1、误解与偏见
1.1对于中药安全性的误解
有人认为中药安全无毒,不承认有不良反应,这种看法不科学。也有人认为中药应该安全无毒,只要有不良反应就应禁用,这种看法也不科学。尽人皆知“是药三分毒”,绝对安全无毒的中药或西药是没有的,完全防止不良反应的发生也是不可能的。只能尽一切努力提高药物的安全性,最大限度的降低不良反应发生率及其对人体的危害。
还有人认为西药有不良反应是合法合理的,可以继续使用中药有不良反应则是不合法不合理的,应该一律禁用。这是对中医中药的偏见与歧视,是不科学的。
1.2对药物安全性评估的误解
有人对中药安全性问题视如洪水猛兽,对西药的安全性问题视而不见。大量事实证明西药的安全性问题比中药更严重,西药注射剂比中药注射剂更严重(表1)。
表1国家药品不良反应监测年度报告
1.3对不良反应“例数”“例次数”及“不良反应发生率”的误解
《国家药品不良反应监测报告(2015年)》及历年报告中均为“不良反应例次”,而无“不良反应发生率”。不能客观真实的反映药物不良反应的严重程度,更不能作为封杀中药注射剂的决策根据。“不良反应例次”与用药人数密切相关,销售量越大,用药人数越多,发生“不良反应例次”也会成比例升高。
因此“不良反应例次”主要反映的是销售量及用药人数的多少,而不是药物不良反应的严重程度。根据“不良反应例次”排在前10位的中药注射剂未必是不良反应最严重的前10位,很可能是销售量、用药人数最多的前10位。而“不良反应发生率”才能客观、准确的评估各种药物(包括注射剂)不良反应的严重程度,作为决策时的科学根据。
《国家药品不良反应监测报告(2015年)》收到所有中药注射剂不良反应报告共12.7万例次,数据惊人,成为封杀中药注射剂的主要根据。但事实并非如此,若每位病人用药10次,12.7万例次实为1.27万人发生不良反应,所有中药注射剂每年至少有1000万人用药,那么不良反应发生率应为0.
127%。根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)规定,药物不良反应分为5级:不良反应发生率≥10%,为十分常见,1%~10%为常见,0.1%~1%为偶见,0.01%~0.1%为罕见,<>
但是由于技术上的困难,准确掌握各种药品的全国用药人数相当困难,没有准确的用药人数,无法计算出各药的“不良反应发生率”。李连达院士曾多次呼吁应该尽快解决这一难题,能够客观、准确评估各种药物不良反应严重程度的可靠数据。
根据2014,2015年的《国家药品不良反应监测年度报告》,中药注射剂不良反应“例次数”都很高。使人误认为中药注射剂不良反应极为严重,应该一律禁用。但是根据“不良反应发生率”的数据(表2):双黄连、清开灵等注射剂不良反应发生率在2%~8.
06%均属于“常见”级不良反应,生脉、舒血宁等注射液不良反应发生率为0.12%~0.76%,属于“偶见”级不良反应,均明显低于西药,万古霉素(16.6%~20.11%)、盐酸林可霉素(10%~12.33%)属“十分常见”级不良反应。
表2中药注射剂及有关药物不良反应发生率的比较
排在前10位的中药注射剂不良反应发生率属于“偶见”级或“常见”级,就被认为是“彻头彻尾的伪科学”、“谋财害命”,应该一律禁用而很多西药注射剂不良反应发生率属于“十分常见”级不良反应,远高于中药注射剂。那么西药注射剂是否也是“彻头彻尾的伪科学”、“谋财害命”?也应该一律禁用?
2、中药特殊性
中药与西药都是治病救人的武器,基本要求相同,都要求安全、有效、质量优良。但是中药有特殊性,不完全等同于西药。
2.1中医药理论的特殊性
中医中药的学术体系、理论基础、历史背景、人文特点,有特殊性。
2.2中医药治病的特殊性
中医中药对人体生理、病理,疾病的发生、发展与转归,以及诊断、治疗,用药习惯与规律,与西药不完全相同。特别是评价标准既有相似之处,也有不同之点,不能生搬硬套,不能用芭蕾舞标准评价京剧。
2.3中药本身的特殊性
中药始于几千年前,以经验用药为主。几千年来与疾病斗争积累了大量宝贵的经验。近年大力推进中药现代化、科学化、标准化,使传统中药向现代化中药发展,提高了安全性、有效性及防病治病的临床疗效。中药注射剂是治病救人的需要,是中药现代化、科学化的产物。具有起效快、作用强的优点,适用于疑难重症、危急抢救,有其不可替代性。中药本身的特殊性主要有以下几个方面。
2.3.1 中药成分复杂 1味中药可有几十种成分,1个复方可由几味甚至几十味中药组成,化学成分可达几百种。各种成分中,哪些是有效成分、无关成分、有害成分、致敏成分?各成分之间的相互影响、增效、减毒、协同、拮抗作用等,十分复杂,要全部研究清楚,难度极大,任务艰巨,非短期所能完成。
2.3.2 中药制造标准化、质量均一化难度极大野生的中药材受品种、产地、生态环境(阳光、土质、水源等)、采药季节、药用部位、生产工艺、制剂过程、质量标准、药品稳定性等多种因素影响,人工养殖药材也受到品种退化、内环境与外环境等多种因素的影响,使中药生产过程标准化、质量均一化极为困难。近年已采取大量措施,有了明显的改善。
2.3.3 中药研究与西药不同中药是从临床到实验室,经过提高、优化再回到临床。西药则是从实验室到临床。中药研究三部曲是:①中药是否安全有效?②什么成分有效?③为何有效(作用机制)。用大量临床数据和实验数据回答3个问题后,再经过:①制剂学研究(药源植物、化学、制剂学等多项研究);②药效学研究(十多项或几十项试验);③毒理学研究(常规毒理、特殊毒理、急性及长期毒理学研究);④经过国家食品药品监督管理总局新药审评中心的严格审查批准,才能进行临床试验⑤经过Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期临床,充分证实该药安全、有效、质量优良,经再次评审,才能批准生产、销售、使用⑥药品上市后,还要作上市后临床再评价,观测几千例乃至几万例病人,重复验证其安全性、有效性。
有人指责中药注射剂未经动物实验及人体试验的严格检验。只有个案报告、主观推测、经验总结,不符合事实。这些指责是因为有人对中医中药并不了解,道听途说、添枝加叶。也有人对中医中药的认识停留在几百年前,甚至2000年前的水平上,认为中药仍然是“草根树皮一锅汤”、“一笔糊涂账”。不了解近年中医中药所发生的巨大变化,所取得的重大进展。
2.3.4 中药临床应用与西药不同中药是“辨证施治”,以辨证为主,指导临床用药,西药则是“辨病治疗”,根据疾病特点指导用药,各有优点与不足。主张“辨证与辨病”相结合,个体特殊性与群体共同性,规律性与灵活性,整体与局部,宏观与微观相结合,取长补短,优势互补,充分发挥各自优点与特长,既保留中药的传统优点,也充分利用现代科学的理论、方法、手段推进中药现代化、科学化的健康发展。
2.4中药注射剂不良反应发生的原因
①全国大范围、大量不合理地乱用大输液,使输液反应急剧增加,有些输液反应误认是中药注射剂的不良反应,故而使中药不良反应增加。②大量不合理用药。非适应症用药,禁忌对象用药,违反用药注意事项等,致使中药注射剂不良反应增加。
③中药与西药盲目混用,同时或先后静脉输入。有些是西医不良反应算在中药注射剂头上,有些是中西药混合后产生化学变化,使有害物质增加或不溶物质增加,使不良反应增加。这种情况占所有注射剂不良反应的43.
4%,占严重不良反应者的56.5%。因此,应该严禁中西药注射剂混合并用。④不合法、不合格的假冒伪劣药,过期变质药物,静脉输液过程操作不规范,注射用具及药品污染等多种原因,出了问题都归罪于中药注射剂。
⑤中药注射剂聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)等辅料,有一定毒性,可引起多种不良反应,特别是吐温80应用最广、用量过大、浓度过高、质量不佳,是中药注射剂不良反应最常见、最严重的原因。⑥中药成分的问题。
有些中药注射剂含有害成分没有除净,可诱发多种不良反应,尽一切努力消除有害成分,可以大幅度提高中药注射剂的安全性。但有些中药注射剂,其有害成分就是有效成分,完全消除这些成分,可大幅度提高安全性,但同时降低有效性,使之成为安全无效的注射剂。这种情况也常见于西药注射剂,单一的化学纯品既是有效成分也是有害成分,无法消除,只能改造化学结构或另研新药。
上列原因中,①~⑤项完全可控,可以大幅度提高中药注射剂的安全性。而第⑥项原因,则需进行大量研究工作,既要保留有效成分,又要清除有害成分,确保中药注射剂的安全性、有效性及质量标准,确保广大群众特别是患者的用药安全。
3、建议
3.1应加强中药注射剂的系统研究工作
包括生药学、化学、制剂学、药效学、毒理学及临床(Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ)试验的研究工作。特别是中药安全性研究,要有目的、有针对性、有组织、有计划的进行研究。切忌华而不实、哗众取宠、纸上谈兵、坐而论道、虚多实少,为争项目、抢经费、出文章、评成果而进行不解决问题的“研究”。
已有研究表明,高浓度的吐温80是导致中药注射剂不良反应的重要有害物质之一。中药注射剂中加用吐温80助溶,浓度应严格控制在0.25%~0.3%,最高限度应低于0.5%,既可达到助溶目的,又可保证用药安全,防止严重不良反应发生。
另一方面,今后也应努力寻找助溶效果好且安全的新助溶剂。除吐温80外,还有一些内源性物质或外源性物质,例如原料药及其他辅料的外源性污染(细菌、霉菌、毒素、农药残留、重金属等),都可能成为有毒有害或致敏物质。因此,应更广泛地防范一切可疑因素,尽可能清除各种有毒、有害及致敏物质,从多方面保证中药注射剂的质量与安全性。
3.2应加强临床合理用药的监督控制
制定严格、规范的用药原则及治疗方案。防止一切不合理用药:盲目、大量、长期、混合用药及非适应症不合理用药。临床医生应提高对中药注射剂不良反应的认识,用药要遵循能口服不肌注、能肌注不输液的原则。严格遵照药品说明书使用中药注射剂,杜绝超剂量用药、超功能主治用药,严格规范静脉输液流程,严禁中西药注射剂混合并用。
发生中药注射剂不良反应事件应及时上报,按填报要求如实、准确、详细记录不良反应发生的具体情况,为相关部门进一步统计、研究中药注射剂不良反应发生的规律及特点提供可靠的临床依据。
3.3应加强各个环节的审批、监督、管理工作
包括药厂的生产过程监督、流通领域及医院用药的全过程监督。确保中药注射剂“合法”、“合格”、“合理”用药。确保广大群众及病人的安全用药。
3.4应慎重制定中药注射剂相关政策
在学术问题上有不同观点有争论很正常,应该提倡百家争鸣、百花齐放,但在行政决策,制定政策、法规及标准时,特别是中药注射剂的兴废问题时,应十分慎重,以治病救人的需要作为首要根据。
何萍,李峰杰,李连达通信作者 ,李贻奎 (中国中医科学院西苑医院,北京100091)
