尚永丰公示 尚永丰院士连发PNAS PLoS文章揭示癌细胞机制
文章的通讯作者是北京大学的尚永丰院士,以及天津医科大学的石磊(Lei Shi)博士。尚永丰院士主要研究方向是基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。曾在世界上首次建立哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术(ChIP),为研究DNA与蛋白质的相互作用做出了重要贡献。2009年当选中国科学院生命科学和医学学部院士。
基因组的稳定性对于维持正常组织发育和预防疾病至关重要,尤其是对于癌症此类的疾病,基因组的稳定性具有重要的意义。经过多年的研究表明,基因组信息包裹在染色质中,染色质环境在DNA损伤应答方面扮演了重要角色,高度组织的染色质能及时修复DNA双链断裂,但是如果这一修复未能准确及时的完成,就会造成各种疾病。
然而,关于表观遗传机制如何调控DNA修复的,至今科学家们还并不十分清楚,在这篇文章中,研究人员就发现了一种关键的组蛋白去甲基化酶,在维持基因组稳定性方面的重要作用。
组蛋白去甲基化酶KDM5B属于JmjC结构域组蛋白去甲基化酶,这种酶在人体细胞DNA双链断裂DSB应答过程的多个方面都扮演了重要角色,研究人员发现在经过电离(ironizing radiation)和内切酶处理后,KDM5B会在DNA损伤位点附近富集,而且这种酶也是有效DSB修复的必需成分,主要用于召集Ku70和BRCA1,这两者都是非同源末端连接和同源重组的必要组成部分。
更为重要的是,KDM5B缺失会导致DNA修复过程无法进行,从而促进了自发性DNA损伤,激活p53信号通路,令细胞对基因毒性更加敏感。
这些研究成果都指出,KDM5B是对DNA损伤应答至关重要的一个蛋白,而且这种酶也是基因组稳定性的一个看护者和关键调控因子,这将有助于解析维持遗传保真性的表观遗传作用。
同时近期尚永丰院士研究组还报道了关于结肠癌致病机理的研究成果,发现了JMJD6能促进直肠癌细胞的增殖,并发现JMJD6在多种肿瘤组织中高表达,尤其在结肠癌中更为显著,JMJD6的表达与结肠癌的病理分级、临床分期及5年生存率高度相关。
这一研究成果公布在PLOS Biology杂志上(2013 影响因子为12.69;5年平均影响因子为13.447)。
抑癌基因p53被誉为基因组卫士,其转录后的多种化学修饰如泛素化、磷酸化、乙酰化、甲基化、类泛素化及糖基化的交互网络成为p53蛋白稳定性及转录活性的重要调控机制,一直是相关领域的研究热点。与p53功能的正调控研究相比,p53负调控机制的研究相对较少。这一研究揭示了p53羟基化这一全新的化学修饰,丰富了p53蛋白的精细调控网络,为p53蛋白翻译后化学修饰研究开辟了新的视野。
JMJD6是含有Jumonji C 结构域蛋白家族的一个成员。这个家族中的大多数蛋白都是组蛋白去甲基酶,参与染色质相关的细胞活动。有趣的是,JMJD6最初被认为是细胞膜上的一个磷脂酰丝氨酸受体,随后又被发现具有催化活性,但有关JMJD6的生物学功能知之甚少。
该研究发现JMJD6是a-酮戊二酸和二价铁离子依赖的p53羟化酶,JMJD6对p53的羟基化抑制p53的转录活性,是p53负调控的另外一种重要的机制。
该研究发现JMJD6能促进直肠癌细胞的增殖,并发现JMJD6在多种肿瘤组织中高表达,尤其在结肠癌中更为显著,JMJD6的表达与结肠癌的病理分级、临床分期及5年生存率高度相关。研究为结肠癌的诊治提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。(生物通:张迪)
