李晓光研究组 GUT:中科院上海生科院王慧研究组发表肝癌治疗新研究成果
2015年10月9日,国际医学期刊GUT 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所王慧研究组关于肝癌治疗的最新研究成果《靶向肿瘤相关巨噬细胞CCL2/CCR2信号治疗肝癌》(Targeting of tumour-infiltrating macrophages via CCL2/CCR2 signaling as a therapeutic strategy against hepatocellular carcinoma)。
该研究发现,阻断CCL2/CCR2信号可以抑制肝癌微环境中CCR2 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的浸润,切断肿瘤细胞与TAMs的交互作用,重塑肿瘤微环境,激活CD8 T细胞的抗癌功效。
肝癌是世界范围内死亡率极高的常见肿瘤,中国的肝癌新发和死亡患者均占全球总数的一半,肝癌死亡率高居恶性肿瘤第二位,严重威胁我国人民健康和生命。肝癌的主要危险因素包括病毒感染(HBV和HCV)、糖尿病、肥胖、酗酒及代谢性疾病等,是一种典型的炎症相关性肿瘤,目前缺乏有效的诊疗方法。
尽管外科手术仍然是治疗肝癌最主要的手段,但通常病人术后复发率较高,对化疗药物不敏感,病人生存期一般不超过1年。因此,肝癌治疗亟需寻找新靶标和新方案。
随着对肿瘤的深入研究,靶向肿瘤微环境中的间质细胞,重塑肿瘤微环境成为肿瘤药物治疗领域一个新的突破口。肿瘤微环境中的肿瘤细胞和间质细胞(内皮细胞,成纤维细胞,各种免疫细胞等)相互作用,共同调控肿瘤的生长和进程。TAMs作为其中重要炎性细胞,参与了肿瘤的发生发展、侵袭和转移等过程,与肿瘤血管生成和免疫抑制密切相关。近期靶向TAMs的治疗成为肿瘤研究热点。
趋化因子CCL2及其受体CCR2在TAMs浸润中发挥重要作用。李晓光等在王慧指导下,利用中国肝癌人群样本,首次发现肝癌细胞中CCL2过度表达,其水平与病人术后生存期显著负相关,并可以作为预测病人术后预后的独立因子。
研究人员通过建立多种小鼠肝癌模型(同源小鼠原位肝癌模型、术后复发模型、皮下接种模型等),利用新型CCR2拮抗剂或者CCR2基因敲除手段,发现阻断CCL2/CCR2信号能够显著抑制肿瘤生长和转移、降低手术后复发、延长生存期。
进一步研究表明,CCR2拮抗剂可以切断CCL2高表达的肝癌细胞与CCR2 单核/巨噬细胞的交互作用,抑制肿瘤组织内部TAMs的浸润和M2极化,降低IL-6、G-CSF、KC、MIP-2等细胞因子的表达,从而有效缓解肿瘤的免疫抑制能力,激活杀伤性CD8 T细胞的抗癌功效。
该研究揭示了CCL2/CCR2介导的肿瘤微环境中肝癌细胞和TAMs交互作用在肝癌生长、转移和术后复发过程中的重要功能和分子机制,并利用CCR2拮抗剂靶向肿瘤相关巨噬细胞,证实CCR2可作为肝癌治疗的靶标,为抗肝癌药物研发提供了新的思路。
图:CCR2拮抗剂靶向肿瘤相关巨噬细胞激活CD8 t细胞抗癌效应
