【球蛋白偏高什么意思】大开眼界:晶体型冷球蛋白血症

单克隆免疫球蛋白病(Monoclonal gammopathies)经常累及肾脏,可表现为肾小球沉积病、近端肾小管病和梗阻性肾病。具有自发聚集或类风湿因子活性的单克隆免疫球蛋白(I 型冷球蛋白或 II 型冷球蛋白)可在血管系统沉积,引起肾小球肾炎和系统性血管炎。

冷球蛋白极少会有序聚集为晶体排列或管型等结构。晶体型冷球蛋白血症,也有文献称为「晶体免疫球蛋白血症」,是一种危及生命的冷球蛋白血症亚型。其典型表现为可逆或不可逆性肾功能衰竭和严重的全身表现。

血管内晶体冷球蛋白沉积可引发溶血和血栓形成,导致致命威胁。来自密歇根大学内科系肾病科的 Paul A. DeLyria 医生等在 AJKD 杂志上与我们分享了一例罕见的晶体型冷球蛋白血症病例。

病史与初始实验室数据

一位有慢性阻塞性肺病(COPD)和酗酒史的 53 岁男性患者,因「皮肤紫癜和无尿」求诊于一家社区医院。在过去的 7 个月中,患者曾多次因急性呼吸窘迫和肾功能衰竭需要血透入院。整个住院期间,病情复杂并出现深静脉血栓、基底核出血性中风、脓毒血症、意义未定的单克隆免疫球蛋白病 (MGUS)、褥疮、贫血、血小板减少症等多种并发症。

在入院前 1 周,患者出现反应迟钝、粘膜瘀点、头皮、面部、躯干和四肢广泛性紫癜性皮疹(图 1 A 和 B)。皮肤活检提示血栓性血管病变伴少量中性粒细胞炎症(图 1C)。为明确诊断和治疗,患者被转诊至上级医院。

入院时体检发现,尽管已行气管造口术和吸氧,患者仍有中度呼吸窘迫。口唇、面颊和手指青紫、双侧第一和第二指节远端坏死;双下肢轻度水肿,但腿及足趾血供尚可;无尿;

实验室检查提示:血肌酐 2.44 mg/dl(MDRD 公式计算 eGFR:28 mL/min/1.73m2),血白蛋白 2.3 g/dl;轻度中性粒细胞增多(白细胞计数 14.0×103/ul;中性粒比例 92%);正红细胞性贫血(红细胞压积 21.2%;红细胞平均容积 86.9),血小板减少(血小板计数 65×103/ul);

出现血管内凝血证据:D-二聚体升高(8.62;正常参考为 0.5 mg/L)、乳酸脱氢酶升高(511;正常为 120~240 IU/L)。然而,外周血涂片中裂红细胞并没有增加,结合珠蛋白轻度升高(400;正常参考为 22~239 mg/dl)和纤维蛋白原轻度升高(575;正常参考为 150~450 mg/dl)提示反应处于急性期。

凝血酶原时间/INR、部分凝血活酶时间轻度下降。肝素诱导血小板减少症试验和直接抗球蛋白试验均阴性。混凝板试验提示 S 蛋白低水平(39%)、C 蛋白水平正常(85%)和抗磷脂抗体阴性。ADAMTS13 (血管性假血友病因子蛋白酶) 试验提示 53% 的合成底物分裂(参考值为>67%)。血培养和粪便检测志贺毒素均为阴性。血浆粘度正常(1.37cP)。

C3 为 87 mg/dl(正常参考 85~240)、C4 为 6 mg/dl(正常参考 13~60)。抗中性粒细胞胞浆抗体,类风湿因子和抗核抗体阴性,无乙肝、丙肝病毒、HIV 感染证据。血清蛋白电泳提示 0.1 g/dl 单克隆免疫球蛋白 G(IgG)κ轻链,游离轻链比例升高为 5.12(正常参考 0.25~1.65)。骨髓活检提示无浆细胞增多或 B 细胞多克隆阴性。

图 1 为出现皮疹后 1 到 2 周后,晶体型冷球蛋白血症的皮肤及外周表现 A:脸颊和鼻翼坏死;B:上肢融合性弥漫性紫癜性皮疹伴远端指节坏死;C:皮肤活检提示在浅表血管丛和乳头毛细血管内血栓和充血,基底角质形成细胞层提示多灶性破坏,真皮内细胞减少,伴血管周围中性粒细胞和嗜酸性粒细胞减少(H.

E 染色,放大 100 倍);D、E 在 PAS 染色下,血管内晶体清晰显示 ;D:晶体中夹有纤维蛋白;E:周围由单核细胞包围(PAS 染色,放大 600 倍)

肾活检结果

图 2 为肾活检 A:地图样局灶皮质坏死(H.E 染色);B:肾小球系膜溶解,内皮细胞、毛细血管内和肾小球外中性粒细胞丢失,环形新月体(PAS 染色);C:未见假血栓和「白金耳」现象、三色染色中未见沉积现象,小叶间动脉内成纤维细胞、组织细胞和红细胞碎片,伴血栓(Masson 三色染色);D:小管内嗜酸性晶体被巨噬细胞胞吞,小管外周轻度中性粒细胞浸润,小管上皮细胞扁平化,细胞坏死和核分裂等小管受损表现(H.

E 染色);E:包曼氏囊内嗜酸性晶体(H.E 染色);F:小动脉内嗜复红晶体,伴红细胞碎片。晶体呈方形截面(Masson 三色染色)

诊断:低温晶体球蛋白血症性、血栓性微血管病及肾小球肾炎

临床随访

冷球蛋白测试阳性;显微镜下冷沉淀物由梭状结晶组成 (图 3B)。开始时,冷沉淀比容高达 12% (图 3C)。经免疫固定检测,冷球蛋白由单克隆 IgGκ组成,推测与 MGUS 相关 (图 3D)。再次逐渐加温过程中,冷球蛋白在 33.5℃ 的血清中溶解,但 37℃ 孵育两小时后,仍有部分沉淀未溶解。

在过去的 11 天内,经过 6 次血浆置换、糖皮质激素冲击治疗后,血中不再检测到晶体型冷球蛋白。考虑患者仍然病重,不适合使用环磷酰胺。开始静脉使用硼替佐米(bortezomib),血透后给药,每周一次。

患者合并十二指肠溃疡使得病情更为复杂,因冷球蛋白性血管病变出现严重的消化道出血。尽管皮质广泛坏死,经过 6 个月的住院,患者成功脱离透析并出院(血肌酐 1.2 mg/dl,eGFR 为 63 mL/min/1.73m2)。

紫癜性皮疹发展为广泛的溃疡和结痂。出院后不久,患者出现复发,冷沉淀比容甚至最高达 42%,进展性间质性肺病和不可逆的肾功能衰竭。重复骨髓活检提示无浆细胞增多;骨髓流式细胞检测提示 CD5 , CD10-, CD20 κ轻链限制群细胞占所有淋巴细胞的 3.4%。影像学检查提示脾大、不伴淋巴结病变。

补救式的环磷酰胺治疗减量使用,但未能清除循环中的晶体型冷球蛋白。自首次症状起 19 个月,患者进入临终关怀医院,选择停止透析,随后死亡。

图 3 A:电显示小管内晶体(放大 100,000 倍)右上小图: 晶体显示线性排列;B:清除纤维蛋白后,患者血清在 4℃ 下保存 7 天后,血清中可见冷沉淀;C:在 4℃ 保存 72 小时后,冷球蛋白试验提示 12% 冷沉淀比容(左),37℃ 时血清中未见沉淀物(右);D:利用凝胶电泳对冷沉淀进行免疫固定:免疫球蛋白 G κ轻链阳性。

(A:IgA;ELP: 固定剂;G:IgG;κ:kappa;L:lambda;M:IgM)

本病例带给我们的启示

晶体型冷球蛋白血症为罕见病。当患者实验室检查提示冷球蛋白血症伴严重的多器官损害,需要考虑此病。此病的病理诊断非常具有挑战性,因为此病肾脏活检虽然可见血栓,但缺乏肾小球沉积、假血栓和白细胞破碎性血管炎等典型的冷球蛋白血症表现。当晶体混杂纤维蛋白时更是难以识别。

与其他原因导致的血栓性微血管病相鉴别时,晶体型冷球蛋白血症需要我们检查显微镜下是否存在冷沉淀、细致审查皮肤、肾脏及其他组织的 PAS 染色和 Masson 三色染色。晶体型冷球蛋白血症导致严重的并发症和死亡,应归入严重影响肾脏预后的单克隆免疫球蛋白病范畴。即使没有发现血液系统肿瘤,仍需要积极强化治疗。