许又新广泛性焦虑障碍 广泛性焦虑障碍的治疗进展

广泛性焦虑障碍是常见病、多发病。Grant等的美国流行病学调查显示,广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder,GAD)的年患病率为2.1%,终生患病率为4.1%。Phillips等报告,中国焦虑障碍月患病率高达5.

6%。GAD预后欠满意。Bruce等12年的随访研究发现,GAD痊愈概率为0.58,复发概率为0.45。Rubio等对GAD 40年随访,1950年~1961年间诊断,1994年~1998年第一次随访,1997年~2001年第二次随访,结果显示:第一次和第二次分别有20%和17%患者仍然符合诊断GAD,83%有好转,约50岁左右GAD消失,被躯体化障碍替代。

Angst等对GAD 20年随访发现,末次随访时16%再次诊断为GAD,29%患者为阈下焦虑综合症或焦虑症状,52%无症状。笔者的研究发现,急性期疗效会影响1年预后。GAD患者生活质量较差、社会功能影响较大。

Hoffman等对34项研究进行了综述,认为GAD的生活质量缺陷至少和其他的焦虑障碍、躯体形式障碍、躯体疾病相似,比物质滥用严重。根据一项有关精神残疾的国际研究,38%的GAD患者有中度到重度的工作能力受损,平均每月因此丧失6.3天的工作能力。所以,如何合理治疗GAD,最大限度地缓解症状、改善预后和生活质量、恢复社会功能是极为重要的一个问题。

1 治疗目标

改善或消除症状,恢复社会或职业功能到病前水平,提高生活质量,治疗共存疾病,防治复燃。

2 治疗选择

主流的治疗包括心理治疗以及药物治疗。心理治疗包括认知行为治疗(cognitive—behavioral therapy,CBT)、行为治疗、放松治疗、冥想训练等。其中CBT被研究最多,也最常用。药物包括抗抑郁药:SSRI、SNRI、NaSSA、苯二氮卓类药物、抗抽搐药物:如普瑞巴林等。

但到底是优先心理治疗还是药物治疗并无定论。有研究显示CBT优于药物治疗,但也有研究认为药物,如舍曲林,优于CBT。实际医疗过程中,患者的治疗意愿很重要,所以要充分和患者沟通,包括患者的观念、信仰、态度、喜好以所掌握的知识。医生临床决策时要充分考虑患者的意愿。

3 可以采用哪些心理治疗

尽管有不少心理治疗方法可用于GAD,但无疑CBT(一种限时的、聚焦症状的治疗方法)最常被研究和应用。很多高质量的meta分析结果显示CBT显著优于对照。而NICE(National Institute for Health and Clinical Excellence)指南更推荐CBT为一线治疗选择。

这种技术传统上结合了认识治疗以及随后的行为治疗方法,认知治疗主要集中于让患者监控他们的想法、了解自我保存的歪曲的认知、习惯的思维模式和继发的行为。而行为治疗主要目标是让患者暴露于恐惧的环境。广泛性焦虑障碍患者对事情总是用负面的认知来解释,与不患焦虑障碍的人相比,广泛性焦虑障碍患者总是认为一些未知或者正常的事件可能会带来潜在的威胁。

因此可以通过更客观的评估想法来减轻自动思维模式。与单纯恐惧症患者相比,行为治疗在GAD患者中实施更困难,因为导致广泛性焦虑患者焦虑的对象更难以寻找,更加弥散,而且经常转换。

一种方法是用暴露技术让患者集中注意力于各种担忧,这种行为也许能让患者避免出现更多的负性情绪,如愤怒。

CBT通常由经过专门训练的心理治疗师一对一实施,标准时每次1小时,持续6次~12次。研究显示CBT可以通过网络进行,但是其疗效与治疗师面对面的治疗相比仍不得而知。有证据显示,非临床医师所进行的网络CBT治疗同样有效,尽管到目前为止只有一项随机对照研究,且该研究没有用经典CBT检验。

其他心理治疗可以联合CBT一起进行,如放松反应训练已经被加人到CBT中或者单独实施,主要以逐渐的全身肌肉放松以及深呼吸这样的方式进行。两项小到中等样本的随机对照研究显示CBT和放松反应训练都可以有效缓解广泛性焦虑障碍的焦虑症状。Meta认知治疗采用与认知治疗相似的技术(着力在纠正自动或歪曲的思维),同时处理对担忧本身产生的担忧。

最近有两种比较新的治疗方法用来治疗GAD,都是以CBT作为理论框架,结合了冥想训练。冥想通过让参与者对目前体验(如目前的想法和情感)的意识,不评判、不刻意使之消失或持续。另外一种新的治疗方法由一项小型但是实施很好的随机对照研究所支持,即“接受为基础的行为治疗(acceptance-based behavioral therapy)”。

该治疗主要关注于接受问题而不是立即改变,然后通过冥想的方法帮助患者对目前的体验不做感性的评价,关注目前的经历而不是焦虑。

情绪调节治疗也运用冥想的方法,但是该方法更关注用其他技术发现调节情绪的缺陷所在。冥想训练治疗GAD的疗效已经由最近一项小型的双盲对照研究所证实。

传统的精神动力学治疗在GAD研究甚少,但是在英国所进行的一项随机对照试验中,运用精神分析治疗GAD 6个月,42%的患者获得了中度或者非常显著的症状方面的改善。更近的一项涉及57例GAD部分随机对照研究中,短期的精神动力学治疗与CBT进行了比较,初步结果显示两种方法都明显减轻了焦虑症状,且差异无显著性。

GAD睡眠障碍的发生率很高,在初级保健机构对患者睡眠卫生的指导十分有用。它通常结合CBT来保证患者的睡眠效率和质量。这其中包括作息时间规律,晚上6点以后不要饮酒,不睡时离开床,在床上不要做其他事情。另外尽管没有大量研究,至少一项小型随机对照研究显示体育锻炼可以减轻GAD的焦虑症状。

4 何时需要处方药物

2011年NICE推荐如果焦虑症状导致了明显的功能损害就可以使用药物治疗。功能损害包括患者自诉的学习、社交、休闲、家庭功能等。另外,GAD-7等量表的评估高分值、通过心理教育或者低强度的心理干预(如自我帮助和心理教育小组)症状仍然存在均可使用药物治疗。

但药物治疗的明确时间表还不清楚。Altamura等发现在第一次抗抑郁药治疗开始前,未治疗时间短的(小于12个月),疗效好,但在苯二氮卓类药物中没有发现类似结果。

5 哪些药物有效

不管GAD是否共病抑郁症,有充分的文献支持抗抑郁剂对GAD有效。常用的疗效评价标准:有效,定义为HAMA评分较基线时下降≥50%;治愈,定义为HAMA评分≤7分。综合考虑疗效、耐受性以及安全性,一般把SSRI及SNRI类作为一线药物。

不同的研究中有效率和治愈率相差很大。Bereza等一项包含50项研究的文献综述将药物治疗GAD的预期有效率及治愈率进行了分类。作者报道一线治疗药物的有效率是67.7%,二线治疗有效率为54.5%,一线治疗药物的治愈率为39.

7%,但是二线治疗的治愈率方面的数据不足。该文献中的二线治疗药物范围很广,包括苯二氮卓类药物、丁螺环酮、普瑞巴林,故其疗效预测价值有限。一项综述显示尽管很难可靠地预测哪些患者会对治疗有效,但如果在治疗开始的4周内没有疗效提示该抗抑郁药的最后疗效可能欠佳。

舍曲林被NICE推荐为GAD治疗的首选药物,主要是基于性价比(非专利药物)。并无头对头的研究显示出舍曲林相对其他SSRI和SNRI的疗效优势,舍曲林的临床优势在于很少的药物间相互作用(相对于氟西汀、帕罗西汀以及氟伏沙明)、不会引起心电图改变(相对于西酞普兰)、较低的撤药反应风险(相对于帕罗西汀和文拉法辛)。

如果使用SSRI治疗4周到8周无效,可以考虑换用其他SSRI或SNRI类抗抑郁药。但是如果在4周时有部分疗效,就值得继续治疗至8周,因为SSRI的疗效在这段时间内会持续增高。SNRI包括文拉法辛和度洛西汀也可以作为GAD治疗的一线用药。

在一些门诊成人随机安慰剂对照试验中GAD的疗效已经得到了证实。一项初级保健机构持续24周的双盲安慰剂对照试验结果显示,与安慰剂相比,文拉法辛治疗伴有或者不伴有抑郁症状的GAD汉米尔顿焦虑量表评分都有显著下降(下降2.

1分)。另一项大型研究发现,度洛西汀60rag/日和120mg/日对治疗GAD疗效(汉米尔顿焦虑量表减分)、功能改善(席汉残疾量表评分)均优于安慰剂。

2000年起,一些随机安慰剂对照试验已经证实了普瑞巴林对于GAD的疗效。NICE指南建议普瑞巴林可以作为使用SSRI或SNRI不能耐受患者的起始治疗药物。与苯二氮卓类药物相似,普瑞巴林起效快,治疗1周内减轻焦虑,主要副作用包括镇静、眩晕、头痛和口干。

尽管一般认为普瑞巴林没有成瘾性,但是有滥用和撤药反应的案例报道。突然停用普瑞巴林和其他抗抽搐药物可能导致急性意识障碍,机制可能是与胼胝体底部的可逆的血管性水肿有关。

仅有一个有关丙戊酸盐治疗广泛性焦虑障碍的随机、双盲、安慰剂对照研究,丙戊酸盐组6周的有效率较安慰剂组显著高。有一项涉及噻加宾的,包含三个研究的荟萃分析发现,汉米尔登减分并未较安慰剂显著,其中2项固定剂量研究发现,一直到10周才能显示较安慰剂有更高的有效率和痊愈率。一种用来治疗神经痛的抗抽搐药物加巴喷丁也曾经超适应证地用来治疗GAD,虽然证据仅仅支持其对于社交恐惧症的疗效。

苯氮卓类药物短期治疗GAD有效。因为它们潜在的成瘾性以及非成瘾性药物的可及性,NICE指南推荐苯二氮卓类药物仅仅用于GAD的急性期治疗。一些副作用(如过度镇静和认知损害)以及潜在的撤药反应限制了它的使用。

有物质滥用史的患者禁用。作用时间短的苯二氮卓类药物如阿普唑仑可能导致焦虑反弹,这样可导致该药物的长期使用。长半衰期的苯二氮卓类药物如氯硝西泮片仅仅被推荐短时间内(<1月)治疗急性焦虑,它也可以被用来联合抗抑郁药治疗GAD以弥补后者起效比较慢的特点,同时还可以缓解SSRI和SNRI类初期治疗的一些副作用。

丁螺环酮为阿扎哌隆类抗焦虑药物,治疗GAD同样有效。一项大型的安慰剂对照研究显示丁螺环酮治疗伴有轻度抑郁的GAD较安慰剂有明显的汉米尔顿焦虑量表评分的下降。因为缺少相关头对头的研究资料,丁螺环酮与普瑞巴林的疗效相比如何还不得而知。

有人比较了丁螺环酮、文拉法辛、安慰剂治疗无共病抑郁症的GAD患者,结果发现,文拉法辛组在医院焦虑抑郁量表中的焦虑分量表评价时效果好。虽然与苯二氮卓类药物比较的结果不尽相同,但目前所知丁螺环酮的疗效可能不如苯二氮卓类。该药物与苯二氮卓类相比优势在于没有过度镇静以及撤药反应,同时没有心理和生理依赖。

大多数研究都采用了安慰剂作为对照,只有少量的头对头研究。因此有关GAD的药物治疗疗效比较所知甚少。最近一项包含27个随机对照研究的系统综述结果发现氟西汀较其他药物(不包括苯二氮卓类、丁螺环酮和喹硫平)具有有效率和治愈率方面的优势心。哪些活性药物疗效好,需要更多头对头的研究。GAD的增效治疗则是另外一个需要更多研究的领域。

6 难治性GAD的治疗方法

经过足疗程治疗,患者的症状没有改善,可以考虑超适应证的治疗方法。该治疗需要专家进行实施。

因为现有的治疗方法仅有少数患者能够达到痊愈,所以最近有学者开始关注第二代抗精神病药物喹硫平的治疗效果,无论是单药还是增效治疗。一项系统综述和meta分析回顾了二代抗精神病药单药治疗和增效治疗GAD的疗效。

该研究复习了5个不同的随机安慰剂对照增效研究(一共912例患者),与安慰剂相比,二代抗精神病药并没有显示出任何疗效优势,且增效组有更高的脱落率。4项随机安慰剂对照单药研究(一共1383例患者)发现,与安慰剂相比,喹硫平(最高150mg/日)单药治疗GAD的疗效更佳。

与增效治疗相似,喹硫平单药治疗带来更多的脱落和体重增加。Pollack等的一项分为2期的总时间为10周的随机、双盲研究,患者先用氟西汀治疗6周,无效者再加用奥氮平(最高剂量20mg/d)或安慰剂,结果发现,终点时加奥氮平组有效率较安慰剂高,痊愈率虽然也高但未达统计学显著性差异。

一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照研究发现,虽然联合齐拉西酮较联合安慰剂治疗难治性广泛性焦虑障碍并未取得显著性优势,但有倾向于齐拉西酮更优的趋势。抗精神病药不应该作为GAD治疗的初始治疗用药。

7 药物治疗需要持续多长时间

如果某种药物有效,最佳治疗时间是1年。与安慰剂相比,坚持使用药物复发率低。药物治疗应该持续数月因为随着时间延长治愈率会增加。一项有关文拉法辛缓释剂治疗GAD的研究也证实了这一点,该研究发现,治疗6个月的有效率及治愈率高于8周时。

8 结语

GAD心理治疗、药物治疗均可选择,但优先选择哪项并无定论。心理治疗主要是CBT,另外还可以结合放松训练。药物治疗主要是抗抑郁药物,SSRI、SNRI是一线选择,NICE推荐舍曲林作为初始治疗药物。另外还有普瑞巴林、丙戊酸盐、苯二氮卓类药物、丁螺环酮等。对于难治性的患者,可以试用第二代抗精神病药物,如喹硫平。如果药物治疗有效,最佳治疗时间为1年。

(沈鑫华, 沈仲夏. 广泛性焦虑障碍的治疗进展[J]. 医学与哲学: 临床决策论坛版, 2013 (2): 15-19.)