【单克隆免疫球蛋白病】具有临床意义的单克隆免疫球蛋白病
单克隆免疫球蛋白病由一组异质性疾病组成,其特征在于B淋巴细胞或浆细胞克隆性增殖产生免疫球蛋白。大多数患者血液或尿液中可检测到单克隆免疫球蛋白。具有临床意义的单克隆免疫球蛋白病疾病谱广泛(图1)、疾病表现多样,可侵及多器官,如心脏,肝脏,皮肤,肾脏和神经等,而且大多为少见甚至是罕见疾病,早期诊断与及时干预有助于改善预后。
一、单克隆免疫球蛋白相关肾损害
单克隆免疫球蛋白继发肾脏损害时,即具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病(MGRS),可导致终末期肾病和移植肾复发,死亡率高,早期诊断与及时干预有助于改善预后。MGRS肾脏损害可表现多种病理类型,可累及肾小球、肾小管间质及肾血管等各个部位,也可累及肾外多系统,其临床进展快,预后差。该部分主要就单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)以及单克隆免疫球蛋白相关C3肾小球病进行综述。
MIDD主要分为轻链沉积病(LCDD),轻重链沉积病(LHCDD)以及重链沉积病(HCDD)。MIDD相关肾损害主要见于意义未明的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)(60%~70%),少数为多发性骨髓瘤(MM)(30%~40%)。
1LCDD是由免疫球蛋白轻链的异常产生并沉积于全身组织而导致的一种系统性疾病,多见于中老年人,高峰年龄为40~60岁。肾脏最常受累且为早期受累。大多患者可检测出蛋白尿,常合并血尿、高血压,约30%人群出现急性肾功能不全。
临床表现为无症状性镜下血尿、蛋白尿、高血压和肾功能不全等;光镜下可见结节硬化性肾小球肾炎、肾小管萎缩和间质纤维化伴有无定形物质沉积;刚果红染色阴性;免疫荧光染色可见单一轻链沿基底膜线状沉积;电镜下可见特征性颗粒状电子致密物沿基底膜下沉积;血液学检查可见M 蛋白(大部分为κ型轻链)。
肾脏受累最常见,其他器官如心脏、肝脏、肺脏等亦可受累。LCDD若不经治疗整体预后差,提示预后不良的因素包括高龄、合并MM 和诊断时已为终末期肾病。
2HCDD是一种极为罕见的单克隆免疫球蛋白病,因重链沉积于组织器官而命名。HCDD发病主要由于单克隆浆细胞或淋巴细胞分泌CH1缺失的重链,这些恒定区异常的重链仅部分与轻链结合,大多则游离于血液中,经过血液循环不断沉积于受累组织器官,如皮肤、肾脏、血管等,累及不同的器官将出现各自相应的症状。
HCDD多见于中年女性,临床常见蛋白尿、高血压、肾功能不全、低补体血症及血清常伴异常的单克隆条带,肾脏病理可见肾小球明显结节性病变。
HCDD主要特点是单一重链在肾小球基膜和肾小管基膜上沉积,无轻链沉积,其中以γ型重链最常见。诊断后及随访过程中须监测血、尿轻链和免疫固定电泳,必要时行骨髓活检,以明确是否出现骨髓瘤。
2. M 蛋白相关性Fanconi综合征
M 蛋白相关性Fanconi综合征导致的骨软化症是MIDD的罕见合并症,其发病原因为轻链(主要为κ型轻链)沉积在近段肾小管造成获得性近段肾小管功能障碍,并引起一系列临床表现的综合征。主要临床表现为尿糖阳性(血糖正常)、氨基酸尿、低尿酸血症、低钙血症和低磷血症,以及高尿磷、代谢性酸中毒和骨软化;肾活检光镜下可见肾小球病变轻微,肾小管上皮空泡样变性;免疫荧光染色常常阴性或可见单一轻链在近段小管内的点状沉积;电镜下可见近段肾小管上皮细胞内晶状体沉积和溶酶体增多。
3. 伴有肾病的MGRS
C3肾小球病以肾小球内C3沉积为病理特点。单克隆免疫球蛋白相关C3肾小球病并非免疫球蛋白直接沉积,而是单克隆免疫球蛋白影响补体旁路激活的调节。先天发病的原因通常为基因异常,儿童时期发病。后天获得型患者往往存在自身抗体:如C3Nef(C3转化酶抗体)、H 因子,I因子等补体旁路的调节蛋白抗体。30%~78%的C3肾小球病符合诊断MGUS诊断。针对单克隆免疫球蛋白的化疗可使肾脏症状减轻。
4. MGRS治疗
单克隆免疫球蛋白肾损害的治疗,应针对克隆增生的浆细胞或B细胞,抑制单克隆免疫球蛋白产生。伴有高血压的治疗主要以拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮治疗为主,部分肾脏受累严重患者需行血浆置换,肾移植等治疗;针对克隆增生的浆细胞或B细胞的治疗,无明显血液学表现的患者可暂不治疗,但需结合B细胞克隆性质、肾功能受损程度和是否存在肾外受累等因素,考虑化疗清除B细胞克隆、抑制单克隆免疫球蛋白分泌。
化疗以细胞毒药物、免疫调节剂、硼替佐米等蛋白酶体抑制剂及干细胞移植治疗常用。
少数MGRS患者病程进展缓慢,保守治疗即可维持肾功能稳定;单克隆免疫球蛋白种类为IGG或IGA患者可选用硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松(vCD)方案,IGM 类型患者可尝试利妥昔单抗或联合环磷酰胺及地塞米松化疗;冷球蛋白血症可采用利妥昔单抗适当联合激素作为初治方案;MIDD如表现为肾病综合征或肾功能进行性恶化,针对患者情况行vCD方案或自体干细胞移植,已进入终末期肾病的患者,如无淀粉样变性或MM,则无需行特殊治疗。
M 蛋白相关性Fanconi综合征的肾脏病变进展缓慢,而联合化疗是否可改善肾脏功能尚无定论。因此,是否采取抗浆细胞治疗需要平衡治疗的获益和不良反应。所有患者诊断后都应积极纠正酸中毒和钙磷代谢异常。
二、单克隆免疫球蛋白相关皮肤损害
LipskeR引入有皮肤意义的单克隆免疫球蛋白(MGCS)的概念。MGCS主要包括单克隆免疫球蛋白血管外沉积,单克隆免疫球蛋白血管内沉积(如冷沉淀球蛋白血症),单克隆免疫球蛋白生物学活性导致的皮肤病(如黄色瘤等),细胞因子异常分泌(如ScHnitzLeR综合征)。
1. 硬化性粘液水肿
硬化性粘液水肿以广泛性丘疹和硬皮样化为主要表现,是一类罕见的与单克隆免疫球蛋白相关的疾病。其发病与性别无明显关系,通常发病于50~60岁人群;患者普遍可检测到IGG-λ型单克隆免疫球蛋白,且可能发生相关并发症状(70%)。
梅奥诊所的研究报告显示77%的患者存在皮肤外表现,包括神经系统(30%),风湿性(25%)和心脏(22%)表现。患者最终可能发展为血液系统肿瘤。临床表现主要为丘疹样皮疹和皮肤硬化,也可出现咽部和上气道受累、阻塞性肺病和肺动脉高压等。
