抗原致敏的人树突状细胞ii期临床研讨会

近期研究表明,与大部分癌症发病率逐年下降相反,世界上肠癌的发病率正以年均2%的速度上升,而上海的调查显示,我国肠癌发病率的增速是世界平均水平的两倍,达到年均4%,由60年代的10/10万,80年代的20/10万,90年代的24/10万到目前36.1/10万,但治愈率却没有得到根本改变。大肠癌己经是癌症中的首要杀手之一,每年有14万人被确诊,在大城市恶性肿瘤的排名中从第六位上升至第二位。还有调查显示,大肠癌的发病率有逐年上升的趋势,并且发病年龄趋于年轻化。在世界范围内其发病率居恶性肿瘤的第4位,居内科肿瘤的第二位,每年有102万新发病例和53万死亡病例。 大肠癌的发病率随着年龄的增长而上升,国内的发病以40-60岁居多,中位发病年龄为50岁左右,比欧美报道要提前12-18年。

根据西方国家大肠癌的发病趋势预测,每个活到70岁以上的人均有50%的概率发生大肠肿瘤(包括早期良性息肉,估计10%的良性息肉发展成癌),每个人有6%的机会患大肠癌,对于妇女每17人中有1人可能患大肠癌。近年来,随着经济的发展,生活方式的改变,大肠癌的发病在我国日趋多见。上海市是我国大肠癌发病率和死亡率最高的城市。1997年,上海大肠癌的发病率男性高达37.2/10万,女性也达到了35.5/10万。而且,青年期大肠癌发病率高(30岁)是我国大肠癌的一个显著临床特点。大肠癌的早期临床症状不明显,就诊时有30%左右的病人己有远处转移(IV期),其转移脏器多见肝脏、肺和骨等,单纯手术已无法根治,化疗是这部分病人的主要治疗手段。

然而,大肠癌存在较明显的化疗耐药性以及副作用,如何克服原发和继发性耐药以及应用多种治疗手段的联合治疗是晚期大肠癌治疗的研究热点。其中免疫治疗被认为是继手术、放疗、化疗后的第四大肿瘤治疗治疗模式,近年来随着分子生物学,细胞生物学及免疫学的进展,越来越受到基础及临床研究者的关注。
近年来,免疫学研究最突出的进展之一是对机体内抗原提呈细胞(AntigenPresentingCells,APC)的研究有了深入认识。机体要对抗原异物(包括肿瘤抗原)产生免疫反应以清除这些抗原,必需通过APC去识别、加工、处理并将此信息提供给体内的效应细胞,因此,APC在体内的免疫应答过程中处于极其关键的环节,地位十分重要。

以往对于哪些细胞是APC,哪些APC作用最关键等一直存在模糊认识,这导致了肿瘤免疫和免疫治疗研究难以取得突破。
近年来,对树突状细胞(Dendriticcells,DC)研究的深入不仅使基础免疫学研究取得重要进展,而且给肿瘤的免疫治疗带来了希望。树突状细胞由美国Steinman发现的,以其形态伸出许多树突样伪足突起而命名,树突状细胞是目前己知的体内最强的抗原递呈细胞,是机体免疫应答的激发者,最大的特点是能刺激体内初始型T细胞,被称为是机体免疫防御系统的“哨兵”。由于树突状细胞在免疫应答中的独特地位,在肿瘤免疫、感染免疫、移植排斥、自身免疫性疾病的发生发展都具有重要作用。

DC处于肿瘤免疫的关键环节,能摄取和加工处理肿瘤抗原并调动机体主动特异性抗肿瘤免疫反应杀伤肿瘤细胞。国际著名的Nature和Cell杂志曾大篇幅重点介绍了DC,由此确认了DC在机体免疫系统和免疫应答过程中的重要地位:如何利用DC的作用开展肿瘤的免疫治疗,利用Dc在患者体内建立起特异性的、持久的抗肿瘤免疫应答,是目前应用DC治疗肿瘤的主要方向和目的。研究表明多数肿瘤患者体内的抗肿瘤免疫应答受到抑制。究其原因,一方面来源于肿瘤患者体内抗原提呈细胞的发生或功能受到抑制;另一方面是患者体内的肿瘤细胞免疫原性较弱。

因此借助于体外培养技术,诱导活化树突状细胞,增强肿瘤细胞的抗原刺激活胜,成为诱导机体抗肿瘤免疫应答反应的主要手段。体外获得的肿瘤抗原致敏的树突状细胞能够明显促进CD4+或CD8+杀伤性T细胞(CTL),自然杀伤细胞(NK)对肿瘤细胞的杀伤活性,这种效应已从人、动物的体外研究,动物模型的体内研究,到近几年来国外的临床试验研究中得到了证实。已报导的临床观察资料表明,该疗法具有明显的抗肿瘤疗效,在国外已形成了多种临床治疗方案,取得了令人鼓舞的疗效。
“抗原致敏的人树突状细胞(APDC)”是一种针对晚期大肠癌患者的肿瘤治疗性疫苗。基本原理是从患者自体外周血中分离的单核细胞,在体外特定条件下诱导成为具有强大抗原提呈功能的DC,在体外经自体肿瘤抗原致敏,再将致敏的DC回输至患者体内,携带肿瘤抗原的DC会将抗原信息提呈给特异性T细胞并使之活化,从而诱导机体产生大量具有特异性细胞毒性功能的T淋巴细胞,对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用。

APDC于2001年10月由曹雪涛院士领导第二军医大学免疫学研究所科研团队完成全部临床前研究,2002年5月获得国家药品监督管理局工期临床研究批文,在上海海欣生物技术***的共同开发下,2003年完成工期临床研究,2004年10月获得国家食品药品监督管理局H期临床研究批文。是我国自主研发的第一项树突状细胞治疗性疫苗,2005年获得国家发明专利授权。该项目获得国家十五“863”重大专项、科技部中小企业创新基金、上海市科技重大科研项目等基金的资助。

目前APDC的I/II期临床研究进展:目前APDC在上海长海医院、瑞金医院、仁济医院、上海市第一人民医院、上海市肿瘤医院等多家临床研究单位开展临床研究,已经完成了工期临床研究,结果表明,APDC是安全的,没有观察到II度以上的副作用,可以诱导患者肿瘤特异性免疫应答及非特异隆免疫应答的增强;目前APDC的II期临床研究,选择转移性大肠癌患者进行随机对照研究,结果APDC治疗组的有效率达到46.2%,化疗组的有效率为22.5%,由于目前样本量并没有足够多,尚不能过早下结论,但可以推测该疗法具有相当好的临床应用前景。

这项研究的突出的特点是,打破了以往免疫治疗与化疗相互矛盾的观点,采用化疗去除部分免疫抑制因素,利用抗原致敏的树突状细胞激发肿瘤特异性免疫,从而杀伤肿瘤细胞,取得了较好的临床疗效,是目前最为有效的肿瘤免疫疗法之一。
关于曹雪涛院士:
1964年生,教授,博士生导师,中国工程院院士,国家免疫学重点学科带头人,国家杰出青年科学基金获得者,国家973免疫学项目首席科学家,“十五”863计划生物技术与现代农业领域专家,任中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会主任委员、中国青年科协副***、《中国肿瘤生物治疗杂志》主编等。主要研究方向是以树突状细胞为重点的基础免疫学和新基因的发现及免疫新分子功能的研究、肿瘤免疫治疗和基因治疗的基础与临床研究。

在国内完成的工作以通讯作者在NatureImmunol、Blood、JImmunol、CancerRes、JBC等SCI收录杂志发表论文112篇(影响因子>5分有33篇,其中28分一篇),主编专著3部,是国家973免疫学项目及国家自然科学基余重大项目的负责人。以第一完成人获国家自然科学二等奖(2003)、上海市科技进步一等奖(2001)、军队科技进步一等奖(1998)、军队科技进步二等奖(1992,1999),以第一申请人申报国家发明专利16项,合作申请27项,已经获得授权16项。牵头研制的4种生物高技术产品已试用于临床(其中2种已获国家新药证书)。

30余次应邀赴国外作专题学术报告。
关于第二军医大学免疫学研究所:
第二军医大学基础部免疫学教研室由一级教授叶天星先生创建,初称上海军医大学细菌学科,后改为微生物学和免疫学教研室,50-60年代从事流感病毒及人群免疫水平研究;70年代叶天星教授建立了免疫学研究组并主要从事免疫调节机理的研究,80年代主要从事免疫调节的分子机制及其与疾病的关系研究,80年代末成立了免疫学教研室;90年代,在抗原提呈细胞尤其是树突状细胞及相关分子的免疫调节作用方面形成特色,2000年成立了第二军医大学免疫学研究所。81年成为首批硕士学位授权点、96年被批准为免疫学博士学位授权点和博士后流动站。

97年被批准为全军免疫与基因治疗重点实验室。拥有一支以青年人为主体的充满活力的科研梯队,并在学科建设方面立足国际前沿开展了具有创新隆的研究工作,具有很大的潜力和上升空间,具备了参与国际竟争的实力。
经过多年的发展,第二军医大学免疫学教研室在学科建设方面形成了明显的特色,具有处于领域前沿的明确的研究方向,即围绕机体内最重要的抗原提呈细胞树突状细胞开展三方面的研究工作,一是树突状细胞的分化发育、功能调控及其新功能的研究,二是树突状细胞来源的免疫新分子的发现与功能研究,三是树突状细胞介导的肿瘤免疫机制及肿瘤的免疫和基因治疗研究。在这三个研究方向上均已经开展了深入研究,发现了树突状细胞分化发育的新途径,揭示了树突状细胞抗原提呈的新机制,发现了树突状细胞的新的生物学功能,从树突状细胞中克隆了100多条全长新基因并精选了20余条新基因开展功能研究,在树突状细胞介导的肿瘤免疫和基因治疗研究方面提出了新的治疗思路并己经过渡到临床用于治疗晚期肿瘤患者通过以上研究,作为通讯单位,以国内单位的名义己经在NatureImmunol、Blood、CancerRes、JBiolChem、JImmunol等SCI收录的国际学术杂志发表了110多篇学术论文,部分研究成果获得2003年度国家自然科学二等奖、2001年度上海市科技进步一等奖、1998年度军队科技进步一等奖,申报了40多项国家发明专利,己授权16项,获得国家II类新药证书2个,研制的国家工类生物制品已经过国家药审,进入H期临床应用试治晚期肿瘤患者。

目前,承担着国家、上海市和军队多项重要的科研任务,包括国家9了3项目1项、国家自然科学基金重大项目1项、国家863项目5项、国家自然科学基金重点项目1项、国家自然科学基金创新团队基金项目1项、上海市重点项目1项等。所开展的研究己经具有了国际学术影响,多人次应邀在国际学术会议和国际著名实验室作大会报告,应邀参加了多部国外专著的编写。
拥有一支以国家973免疫学项目首席科学家、国家自然科学基金重大项目负责人、国家自然科学基金杰出人才基金项目获得者、长江学者奖励计划特聘教授、“十五”63计划生物技术与现代农业领域专家曹雪涛教授为学科带头人,老中青相结合并以年青人为主体的科技攻关队伍,50多名科技干部中,教授3名,副教授6名,讲师8名:1人次进入上海市学科带头人培养计划,4人次被评为上海市科技启明星。

曹雪涛教授在国外SCI收录杂志发表论文113篇,被SCI他引800多次.多次应邀赴国外著名学术机构如美国国立卫生研究院(NIH)等作专题学术报告,也多次应邀在国际学术会议作大会报告,还曾应邀参加了两部国外专著包括GeneTherapy等的编写。4名博士的论文被评为2001年度和2002年度全国优秀博士学位论文目前已建设了3400平米的免疫学实验楼,拥有2000余万元仪器设备。

还主办了国际学术会议2次,全国性学术会议3次,全军学术会议3次。由中国免疫学会和中国抗癌协会联合主办、由第二军医大学免疫学教研室承办并由曹雪涛教授担任主编的《中国肿瘤生物治疗杂志》成为统计源期刊。这些为学科的进一步发展莫定了良好的基础。
关于上海海欣生物技术***:
上海海欣生物技术***是由上海海欣资产管理***和杭州浙大康泰生物技术***共同出资设立的高科技企业公司注册于上海张江高科技园区,主要从事生物技术、生物制品的研究、开发、应用、生产及相关的技术服务,技术转让,技术咨询和技术培训。公司注册资本为人民币3000万元。
公司的宗旨为在国家生物技术产业政策指导下,发挥资本和人才优势,积极开展生物技术产品的研发,同时加强生物科技成果的市场转化,把公司建设成为适应市场经济的高科技生物技术企业。

公司拥有一支朝气蓬勃、专业基础踏实而且勇于创新的高素质科研开发队伍。浙江大学免疫学研究所以及第二军医大学免疫学研究所为公司的合作研究技术支持单位。公司的技术指导曹雪涛教授是国内著名免疫学家、国家“973”项目首席科学家、国家十五“863”生物与现代农业技术领域专家,在免疫和基因治疗、树突状细胞的研究和开发以及基因工程产品方面有较高的造诣,已发表SCI论文60余篇。
生物医药研发是公司的优势,公司目前在研项目中有三项为市场所急需的国家一类新生物制品,它们是抗原致敏的人树突状细胞肿瘤治疗制剂、新型慢性乙型肝炎治疗性DNA疫苗、基因工程胸腺素以及艾滋病治疗性疫苗。

抗原致敏的人树突状细胞是针对晚期恶性肿瘤的治疗而开发的新一代治疗性肿瘤制剂。对原发肿瘤、转移癌有明显的疗效;对于手术后的恶性肿瘤患者的残存肿瘤细胞的清除,预防肿瘤的复发有明显的作用且副作用小。该项目是国家863计划资助形成的产业化项目。该项目是我国第一家也是目前唯一一家被批准进入临床研究的树突状细胞项目。已获国家科技部“十五”重大专项基金的资助,并己获得了国家发明专利。新型慢性乙型肝炎治疗性DNA疫苗为国家“973”规划项目,主要用于慢性乙型肝炎的治疗。己被上海市张江高科技园区领导小组认定为高新技术成果转化项目,并己经申报国家发明专利。