【张俊华张伯礼】张俊华等:张伯礼教授谈中药注射剂相关问题

中药注射剂是不同于丸散膏丹的新剂型,开拓了中药给药新的途径。目前,中药注射剂在临床上广泛使用,成为工业产值增长最快的中药产品,一批中药注射剂发展成为销售额过数亿元、数十亿元的大品种。随着科学研究水平的进步、药品管理办法及相关政策法规的变化,中药注射剂的发展面临着更多的挑战,特别是上市后再评价的要求、医保报销限制等影响最为突出。

如何科学看待中药注射剂、如何开展上市后研究、如何科学监管等等,还有许多问题值得探讨。中药注射剂成为管理部门、企业、医务人员和公众关注的一个重点,媒体也非常关注,提出了相关问题。张伯礼教授就一些共性问题谈了个人看法,整理如下。

1关于中药注射剂安全再评价,为什么会有始无终?

答:国家 2009年提出对中药注射剂开展再评价工作,并发布了相关指导文件,中药注射剂企业和科研院所已经做了大量工作,有些企业已经基本完成了相关研究任务。目前,监管部门也在准备开展评估工作,鼓励先进,淘汰落后,避免“搭车”。

我强调的是,上市后再评价研究不仅仅是阶段性验收,需要贯穿产品整个生命周期。因为药品上市后,会面对更复杂的临床问题,包括合并疾并特殊人群、合并用药等等。药品只要在市场上一天,就应该做安全性监测工作。企业应该发挥责任主体作用,做好品种上市后研究,提升生产质量,认知风险、管控风险、降低风险,保障临床用药安全。

2此前安全性再评价听企业说需要企业自费?需要进行多少例安全再评价研究?您觉得合理吗?

答:安全性评价的目的是明确药品危险因素,进而为制定风险管控计划,指导临床合理用药、降低风险提供科学依据。这是企业为自己产品负责,也是为患者负责。药品安全性评价,企业是责任主体,也是企业的义务。安全性再评价应该是品种全周期的监测。

为了在短时间内获取安全性相关数据,目前多采用集中监测的研究方法。不同品种,不同研究方案需要按照科学的方法计算样本量,比如目前常用医院集中监测方法,依据“三例原则”,基本把监测例数定在3万例。当然,样本越大信息越充分,结果的价值就越高。研究的质量非常重要,关键在于方案设计的合理性,数据采集的规范性和实 施全程质量控制的严谨性,否则数据质量有问题,会影响研究的价值。

3此次药监部门又重提进行安全性再评价,您觉得难点在哪里?

答:重提再评价,就是对中药注射剂安全性再评价工作的推动和落实。从技术角度看,需要公认的方法和规范,同时兼顾效率和效益;从实施层面看,关键是如何将评估结果在监管中应用,评估工作做得好的品种是否能实现优质优价?评估结果不好,甚至没有完成相关工作的品种是不是要退市?这需要从法律和管理层面系统策划;从长远看,如何帮助企业转变观念,变“要我做”为“我要做”至关重要,树立主体意识、责任意识、质量意识,把品种质量和安全看成企业的生命线,积极主动的研究 好、管理好,这需要加强引导。

4现代中药注射剂工艺有了哪些方面的大变化?相比80年代以前的中药注射剂?

答:中药注射剂研发生产对科技的要求较高。1941年第一支中药注射剂“柴胡注射剂”是在特殊时代背景下研制出来的,限于当时的科技水平,其工艺比较落后。八十年代之前研制的注射剂从现在科技水平看,有较大缺陷。经过实践的检验,不断有品种被淘汰,同时,也有一些基础比较好的品种,不断引入新的科技,提升了工艺和品质。这也是再评价的主要原因。

5提到未来单味药或单一成分注射剂将是发展趋势,这种说法你认同吗?复方和单味药注射剂的安全性相比如何?

答:中药注射剂属于新的剂型,在起效快的同时,也增加了风险性。成分越复杂,对其安全性、有效性系统认识就越困难。我一直强调:对于中药注射剂研制,搞不清的成分尽量多去掉,而对口服制剂,说不清的尽量保留。至于单药还是复方,要用研究数据说话,疗效好才是硬道理。

6中药注射剂的有效性如何证明?中药注射剂的有效性是否能够仅仅用“在基层用量大”来证明?

答:药物的属性就是防病治病,在证明有效性方面,中药注射剂与其他药物一样,需要基础研究和临床研究,重要的是证据的质量,并且证据成链。这要求临床定位明确、方案设计科学合理,数据管理严格,研究结论可信。如果只是因为说“在基层用量大”,就证明中药注射剂有效,这个从逻辑上是说不通的。有效,需要经过研究证明的。

7有专家说中药注射剂的有效性评价应该向西药一样执行一致性评价,您怎么看?

答:有效性评价和一致性评价是两个不同的概念。一致性评价,是针对仿制药而言。中药注射剂需要的是提升批次间的一致性,这也需要药品管理办法的调整,以支持这方面的工作。

8中药注射剂目前不良反应越来越多,但也有人进行反驳,说是用量日益增多,那么用量增加意味着不良反应增加的这种说法是否合理?

答:中药注射剂不良反应增多,原因是多方面的。每种药品发生都有不良反应或副作用,有一个发生概率范围,基础用量大,使用的人多了,出现不良反应的绝对数量自然会增加。就剂型而言,中药注射剂的风险比其他中药剂型要高;而中药注射剂和化药注射剂相比,有数据表明,其不良反应发生率与西药相似,并略低一些。

药物不良反应高低不是衡量一个药物安全与否的唯一标准。化疗药不良反应几乎100%,常用的喹诺酮类抗生素不良反应发生率约10%左右,这比中药高得多。不良反应发生率高不可怕,可怕的是不知道不良反应,无法进行管控,这种风险最高,也最不安全。

还有不良反应不是不良事件,基本概念大家还非常容易混淆,很多不良事件,与药物没有关系,是临床不合理使用造成的,也被认定是中药注射剂引起的不良反应,是错误的。

9中药注射剂会产生不良反应的原因有哪些?

答:不良反应的概念要清楚,首先是合格药品,按照说明书明确的主治病症,在规定的用法用量下使用,发生的与药物相关的不良医学事件才称得上是不良反应。这个是与药品相关的,固有的,所有药品都会有不良反应。中药注射剂产生不良反应,与其化学成分、辅料关系最大,也有患者个体差异的因素。

10很多人说联合用药导致不良反应增多,这种说法合理吗?

答:中药注射剂化学成分复杂,与其他药物的相互作用研究还不充分,因此,应该单独使用,不建议与其他药物联合使用,这是目前控制风险的有效办法。联合用药是否增加不良反应,需要研究数据,中药、西药都要做研究,修改完善说明书,而不仅仅要求中药做。此外,这也需要药品管理办法的完善,要鼓励中药注射剂向高质量发展,给产品升级换代的政策空间,而不仅仅是管制。

11目前有没有关于中药注射剂联合用药的使用规范?谁来监管?

答:我们已经出过几本指导性的书,中药注射剂临床合理使用指南,给基层医务人员看,给西医同道看,也给广大患者看。同时组织了专门的合理使用培训,全国各层次医院讲解,产生了较好作用。

12中药注射剂产生不良反应,与药物本身不稳定性有关,那么现在有什么办法减低这方面的问题吗?

答:保证中药注射剂的成分稳定,批次间一致性,需要从原料、提娶制剂等环节进行监测和控制,保障产品质量。并要加强工艺参数范围优化和谱效关系研究。中药制药技术和装备的升级换代将起到重要作用。药品存储和运输也要制定相应的规范和要求。此外,这也需要药品管理办法的完善,要鼓励中药注射剂向高质量发展,给产品升级换代以政策空间,而不仅仅是管制。

13中药注射剂适应症有的达30多种,这与现在“按病种付费”的政策不一致,同时适应症多是为什么?这样合理吗?

答:适应症多少要看做过了多少临床研究,到底能治哪些病,要有实实在在的数据,而不是推理。今后中药注射剂说明书也需要明确优势,临床定位明确。许多中成药是针对证候,适应症较多,这是可以理解的,但要加强上市后评价,明确优势和特色。

14有人说中药注射剂越来越向辅助用药发展,目前市场上辅助性中药注射剂和治疗性中药注射剂的各占多少?

答:治疗、辅助是相对的。美国批准的许多新药也是辅助药,辅助也是治疗。主导也好,辅助也好,关键是解决临床问题。简单认为中药比西药疗效差,把“辅助”当作“低等”的代名词,这是一种认识偏颇。如果没有研究证据支撑,简单将中药划分辅助用药也是不科学的。

15中药注射剂生产难度更高,为什么价格如此低?

答:这个说法比较笼统。中药注射剂价格有的可能高,有的比较低。但相比化学药,中药定价普遍低。这可能有偏见,认为化学药研究成本高,是高科技,中药研究成本低。我们希望对药品定价有一个合理的规范,更希望推行优质优价,给中药和西药同等的待遇,不可歧视。

16目前市场上大品种少,大企业少,此次目录出来限制部分药物的使用,会不会引起新一轮市场洗牌?如何看待未来趋势?企业如何应对?

答:把品种做大,做强,这是趋势。以前靠销售,现在要靠科研。目前中药注射剂的研发,与之前不同,标准越来越严格,技术要求越来越高,投入也越来越大。对能解决临床问题的品种,企业要有超前意识,加大科技投入,积极推动品种技术不断升级,提高科技内涵,就会不断赢得市常而忽视研究,不愿在科研方面加大投入,其产品市场也会有限,甚至有可能被淘汰。

但是,我们希望为中药大品种培育营造良好环境,对于一个大品种,化学药可以销售到几百亿美金,而中药只是几亿美金,销售额高的中药即被限制销售,而化学药不被限制,这是不公平的。各级政府管理部门应该鼓励大企业加大研发投入,培育优质中药,形成大品种、大品牌,这需要良性的政策导向和企业积极主动地做好研究。