脂肪的成分 2019年:非酒精性脂肪性肝炎(NASH)研发的关键之年

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式,定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。在过去的20年里,NASH的前驱疾病——非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率已翻倍,现已成为西方国家中最为常见的肝脏疾病。导致NASH的主要危险因素包括肥胖、2型糖尿病及血脂异常与代谢综合征。

在美国,NAFLD的发病率约占总人口的10%-46%,其中约10%-30%的患者会发展成为NASH。根据《自然》杂志2017年的一篇文章,事实上,NASH已成为继慢性丙型肝炎之后美国肝移植的第二大常见原因,预计在2020年将成为首要原因。

截止目前,还没有获批治疗NASH的药物,但有4家制药公司的候选药物已进入III期临床开发阶段。上周,在美国旧金山举行的摩根大通医疗会议(JPM)上,NASH领域的最新情况向投资者有所披露。随着吉利德科学、Genfit、Intercept等公司各自药物III期数据即将出炉,2019年有望成为NASH领域最重要的一年,这些临床数据将帮助各大公司奠定NASH领域的未来商业地位。

不过,有行业分析师指出,目前的竞争形势比简单地通过终点线更为微妙。据一些乐观分析师预测,NASH领域有价值350亿美元的市场机会,有足够的空间容纳多个上市药物。但如何绘制战线是这4家公司还没有解决的问题。

数据出炉时间表

根据临床时间表,最早公布数据的应该是药物selonsertib和obeticholic acid。

Selonsertib是来自于吉利德的一款ASK-1抑制剂,正在进行2项III期研究,预计在2019Q1和Q2公布数据。华尔街对这种药物的成功机会并不十分自信,但吉利德仍然保持乐观,该公司表示,其STELLAR3和STELLAR4的积极数据将支撑今年下半年提交监管申请,并在2020年获得批准。

Obeticholic acid是Intercept公司已上市药物Ocaliva的活性药物成分,该药已于2016年获美国FDA批准,治疗一种名为原发性胆管炎的肝脏疾病。Intercept公司希望将该药的标签扩展到NASH,并且在JPM会议上宣布缩短了III期数据出炉的时间表,由2019H1缩短至2019Q1。

法国生物技术公司Genfit预计其候选药物elafibranor的III期临床数据将在2019年发布;艾尔健的小分子药物cenicriviroc也进入III期临床,但根据clinicaltrials.gov数据显示,该药III期研究AURORA的主要完成时间为2020年9月16日。

这些III期NASH试验的结构相似,但主要目标存在区别点。例如,STELLAR3、STELLAR4和AURORA以改善纤维化且NASH不恶化为主要终点,而Genfit公司的RESOLVE-IT研究则相反,Intercept公司的REGENERATE研究则以改善纤维化和NASH消除为共同主要终点。

美国FDA在最近的一份指导文件中表示,NASH治疗成功、纤维化改善或两者结合是潜在批准NASH疗法的可接受终点。尽管如此,哪个终点以及哪种药物在该领域将最早证明有用,仍然存在争议。NASH和纤维化进展缓慢,这意味着可能需要更长期的数据来显示NASH消退对肝瘢痕的真正影响。然而,艾尔健、Genfit和其他开发者普遍认同,需要不同的治疗方法来解决这样一个疾病严重程度不同的患者群体。

在更广泛的层面上,制药商也在试图补救NASH临床研究中一些更为棘手的问题。目前,诊断该病需要进行侵入性肝活检,这对入组患者具有一定的风险。此外,NASH在很大程度上是无症状的,直到晚期才表现出来,这也会使药物相关潜在副作用成为患者难以服药的原因。

批准浪潮

虽然JPM没有为后期NASH管道提供数据更新,但制药商在进入如此关键的一年时,确实有了一些心态变化。吉利德研发主管John McHutchison预计会出现"批准浪潮",首先是对有更严重纤维化的患者进行高效治疗,然后是对不太严重的NASH进行治疗并具有更好的安全性。

组合疗法在NASH治疗领域也很流行。眼下,吉利德已经在测试selonsertib联合调节脂肪酸代谢或胆汁酸合成的药物;艾尔健和诺华于2017年联合研究了cenicriviroc和一种FXR激动剂的组合;而Genfit公司则希望将elafibranor作为一线单药疗法,稍后作为联合治疗的支柱。

在JPM上,Intercept公司宣布了与Aralez制药公司bezafibrate的许可协议,计划将该药物联合obeticholic acid用于治疗原发性胆管炎和其他肝脏疾病。

除了上述4家公司之外,还有一些处于中期开发阶段的药物引起了投资者的注意。Madrigal制药公司的激素受体激动剂MGL-3196和Viking Therapeutics公司的甲状腺β激动剂VK2809的II期临床成功,在去年拉动这两家公司的股票大幅上涨。

并购涟漪

近年来,在NASH领域也发生了一些引人注目的交易。仅在过去的一年里,罗氏收购了Jecure;阿斯利康从Ionis收购了一款实验性药物;诺华和辉瑞联手进行研究。一些分析师认为,该领域还有更多的事要做。例如,吉利德目前手握现金300亿美元,该公司首席财务官Robin在JPM期间表示,从资本配置的角度来看,并购是吉利德今年的首要重点。

考虑到分析师对其NASH管线的担忧,吉利德开展另一笔交易也就不足为奇了——特别是最近吉利德已达成了两个NASH临床前药物的交易。其中一笔交易是在JMP前一天与韩国制药商Yuhan签订的。

RaymondJames分析师在一份投资者报告中写道:"我们继续认为吉利德缺乏一款优秀的、处于中晚期阶段的NASH药物。"

不过,这并不是说吉利德现有的NASH管线没有价值。事实上,如果有潜在的收购者来敲门,吉利德的NASH药物将是一个主要的谈判点。不过吉利德被收购的可能性相对较小。根据该投资银行的估计,如果要收购吉利德,将预计支付近1350亿美元的天价。(新浪医药编译/newborn)

文章参考来源:

2、48个在研药物抢滩NASH市场 但成功商业化需跨越3座大山